中国医药导报2019年1月第16卷第3期窑药品检验窑阿司匹林肠溶片工艺与体外质量一致性研究侯飞罗四海方夏琴张宇佳郑稳生100050中国医学科学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室袁北京[摘要]目的优选阿司匹林肠溶片制备工艺袁并对其体外质量一致性进行评价遥方法以体外溶出度为指标袁采用正交实验考察L100-55尧柠檬酸三乙酯和滑石粉3个因素袁筛选最佳包衣处方用量遥以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水渊20颐5颐5颐70冤为流动相袁C18色谱柱袁检测波长276nm曰流速1.0mL/min为色谱条件袁并用直接比较法和f2因子判断自制片与参比制剂体外溶出行为的相似性遥结果正交试验结果表明袁各因素水平最佳组合为定遥在pH1.2盐酸溶液中自制片基本没有释放袁在pH6.0尧pH6.2尧pH6.8的溶介中自制片与参比制剂的f2值分建立的分析方法袁可用于阿司匹林肠溶片的质量控制遥[关键词]阿司匹林肠溶片曰制备工艺曰正交实验曰参比制剂曰溶出度[中图分类号]R943[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2019冤01渊c冤-0101-04A2B3C1D3遥3批自制片中阿司匹林含量分别为标示量的98.9%尧100.3%尧99.9%袁均符合叶中华人民共和国药典曳规别为50%尧65%尧80%遥结论该制剂处方配比简单袁工艺可行度好尧重复性高袁可用于指导工业化生产遥本研究所StudyontheconsistencyofAspirinenteric-coatedtabletsprocessandqualityinvitroHOUFeiLUOSihaiFANGXiaqinZHANGYujiaZHENGWenshengAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,BeijingBeijingKeyLaboratoryofDrugDeliveryTechnologyandNovelFormulation,InstituteofMateriaMedica,Chinese[Abstract]ObjectiveTooptimizethepreparationprocessofAspirinenteric-coatedtabletsandevaluateitsqualityexperimentwithinvitrodissolutionastheindextoscreentheoptimalprescriptiondosage.Usingacetonitrile-tetrahy鄄100050,Chinaconsistencyinvitro.MethodsThreefactorsincludingL100-55,TECandtalcpowderwereinvestigatedbyorthogonaldrofuran-glacialaceticacid-water(20颐5颐5颐70)asmobilephase,C18columnwithdetectionwavelengthof276nmandflowrateof1.0mL/minaschromatographicconditions,thesimilarityofdissolutionbehaviorofself-madetabletsandtabletswere98.9%,100.3%and99.9%ofthelabeledamountrespectively,whichwereinaccordancewiththeprovi鄄referencepreparationsinvitrowasdeterminedbydirectcomparisonmethodandf2similarityfactor.ResultsOrthogonaltestshowedthatthebestcombinationoffactorswasA2B3C1D3.Thecontentsofaspirininthreebatchesofself-madesionsofthePharmacopoeiaofthePeople忆sRepublicofChina.InthesolutionofhydrochloricacidatpH1.2,noreleasewasfoundintheself-madetablets,andthef2valuesofself-madetabletsandthereferencewere50%,65%,80%inlishedinthisstudycanbeusedforthequalitycontrolofAspirinenteric-coatedtablets.ratethesolutionofpH6.0,pH6.2,pH6.8,respectively.ConclusionTheformulationofthepreparationissimple,thepro鄄cessisfeasibleandtherepeatabilityishigh.Itcanbeusedtoguideindustrialproduction.Theanalyticalmethodestab鄄[Keywords]Aspirinenteric-coatedtablets;Technologypreparation;Orthogonalexperiment;Reference;Dissolution其市售肠溶片主要有五种规格袁分别为25尧40尧50尧100尧300mg/片遥目前袁市场上主要以小规格为主袁而大规格阿司匹林仿制药批间尧批内差异较大袁工艺不稳定[4]袁渊2017-I2M-1-011冤遥阿司匹林属解热镇痛抗炎药袁为临床常用药[1-3]袁溶出过快或滞后袁仿制药一致性评价中存在质量问题[5]遥因此袁本研究通过参考国内外相关技术资料和指导原则袁选择拜耳阿司匹林渊规格300mg冤为参比制剂渊RLD冤袁开展仿制药制剂处方尧工艺尧质量控制研究袁重点考察自制片渊MST冤与RLD的体外溶出行为袁以期为大规格阿司匹林肠溶片工业化生产提供参考遥1仪器与试药1.1仪器压片机渊北京国药龙立科技有限公司冤曰高效包衣CHINAMEDICALHERALDVol.16No.3January2019101[基金项目]中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目[通讯作者]郑稳生渊1966.11-冤袁男袁博士袁研究员袁博士研究生导师曰研究方向院中尧西药物新制剂及新释药系统技术研究与开发遥窑药品检验窑锅渊浙江小伦制药机械有限公司冤曰自动溶出仪渊天津市天大天发科技有限公司冤曰日立chromaster5430液相配250外-可见分光光度计mm袁5DAD检测器滋m冤曰电子分析天平曰色谱柱WondaSilC18渊4.6mm伊渊北京普析通用仪器有限责任公渊德国赛多利斯冤曰紫司冤曰剪切式搅拌器渊常州国华电器有限公司冤遥1.2试药阿司匹林原料渊ASP袁北京中新药业股份有限公司冤曰玉米淀粉尧酒石酸尧微晶纤维素渊北京凤礼精求医药股份有限公司冤曰预混粉渊L100-55袁德国冤曰柠檬酸三乙酯渊TEC袁蚌埠丰原涂山制药有限公司冤曰滑石粉渊北京英茂药业有限公司201405袁含量98%冤袁含量均购自中国食品药品检定研究院99.8%冤袁冤曰阿司匹林对照品水杨酸对照品渊渊批号批号院100113-院161214袁曰拜耳阿司匹林肠溶片渊批号院BTAJH-41袁德国拜耳有限公司冤尧市售片渊SMT袁等为分析级批号渊MST袁院171012尧171105尧171126冤曰北京中新药业股份有限公司冤尧自制片曰甲醇尧乙腈等均为色谱级袁娃哈哈纯净水盐酸尧氢氧化钠遥2方法与结果2.1片芯制备将微晶纤维素尧玉米淀粉尧羟丙甲纤维素混匀后再与阿司匹林原料混匀60%乙醇溶液中作润湿剂袁过袁制粒20目筛袁40益袁将酒石酸溶解在粒袁加滑石粉混合后压片[6]遥见表1遥烘干袁30目筛整表1片芯处方组成及用量渊mg冤成分用量作用阿司匹林原料主药玉米淀粉300稀释剂微晶纤维素40崩解剂滑石粉36润滑剂酒石酸4酸抑制剂羟丙甲纤维素24粘合剂2.2阿司匹林肠溶片制备取一定量L100-55尧TEC尧滑石粉加入涡旋水中袁充分搅拌40益袁调节雾化压力及流速进行包衣袁制得包衣液遥将片芯置于包衣锅中袁预热至[7-8]2.3包衣参数考察遥大袁故以体外溶出度为指标L100-55尧TEC尧滑石粉对阿司匹林肠溶片影响较袁采用L9渊34上述3个因素对阿司匹林肠溶片的影响冤[9]正交表考察条件溶出与参比制剂的相似因子f2建立评分标准遥通过不同袁以得分高者作为最佳包衣处方袁评价指标包含60min尧150min两个点10%尧>10%~20%袁60min累计溶出百分比在和>20%~50%时袁相对分值为0%~2%尧>2%~9尧3~6尧0~3分曰150min累计溶出百分比在0%~5%尧10尧6~102CHINAMEDICALHERALDVol.16No.3January2019中国医药导报2019年1月第16卷第3期>5%~30%尧>30%~60%10尧6~9尧3~6尧0~3由实验可知分袁60遥结果见表和>60%~100%min溶出2~5遥时袁相对分值为A1B2C1D3袁150最佳的因素组合为在处方中用量较少min最佳组合为袁故综合最佳组合为A1B3C3D2遥A2B3C1D3袁由于TEC增重为14%~16%遥2.4包衣结果工艺稳定SMT遥外观平整光滑袁无花片尧裂片现象袁表明包衣表2因素水平表水平因素1CD245A1.4B350601.64.0108-注院A院L100-55曰B院柠檬酸三乙酯曰C院滑石粉曰D院14-空白曰野-冶表示空白-表3L9渊34冤正交实验表试验号A渊g冤B渊g冤C渊g冤12453451.44451.610.08.05504.014.06501.410.07501.614.08604.09601.4601.614.08.0注院A院L100-55曰B院柠檬酸三乙酯曰C院滑石粉4.010.08.0试验号60表min4评价结果溶出渊%冤分值渊分冤溶出渊%冤150min分值渊分冤123.3032.508.0040.4310.009.0076.0052.001.003.0054.0761.807.009.5074.005.519.0073.001.007811.500.0010.005.0074.002.4010.001.00990.000.5710.001.000.00100.0061.502.000.00表5各因素最终得分指标ABCK1K227.020.028.0K326.516.0K125.028.5K213.020.03.024.513.0K312.0注院A院L100-55曰B院柠檬酸三乙酯3.0曰C院滑石粉20.06.024.54.0中国医药导报2019年1月第16卷第3期3含量测定3.1色谱条件流动相院乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水渊20颐5颐5颐70冤曰色谱柱WondaSilC检测曰检测波长27618nm曰渊4.6流速mm1.0伊250mL/min曰mm袁5滋m冤曰DAD柱温35益曰进样量10滋L[10-11]3.2溶液配制遥对照品溶液院取阿司匹林对照品适量袁加1%冰醋酸的甲醇溶液袁制成每1mL含有0.1mg阿司匹林的溶液袁即得遥供试品溶液院取SMT研磨成细粉适量渊取约相当于阿司匹林10mg冤袁置100mL量瓶中袁加1%冰醋酸甲醇超声使溶解袁并稀释至刻度袁滤过袁即得遥空白辅料溶液院取处方量辅料袁加1%冰醋酸甲醇溶液袁制成空白辅料溶液遥3.3测定方法精密量取供试品溶液10滋L袁注入液相色谱仪袁按照野3.1冶的色谱条件测定遥3.4含量测定民共和国药典3批SMT曳阿司匹林和水杨酸含量均符合规定遥见表6遥叶中华人表63批自制片中阿司匹林及水杨酸含量测定渊%冤批号阿司匹林水杨酸171012171105171126100.30依0.0698.90依0.040.12依0.0299.90依0.030.13依0.040.14依0.054溶出方法4.1溶出条件pH6.0尧pH转速506.2r/min袁和pH温度6.837益袁pH磷酸盐缓冲液1.2盐酸溶液900渊750mLmL冤尧[12]4.2溶液制备遥对照品溶液院取阿司匹林对照品4份袁置于100mL量瓶中袁分别加入不同pH溶出介质至刻度袁即得遥供试品溶液院取阿司匹林肠溶片袁先在pH1.2条件下溶出2h袁然后在pH6.0尧pH6.2尧pH6.8条件下溶出袁滤过袁即得袁并同时补液至规定体积[13]空白辅料溶液院称取处方空白辅料各遥4份袁精密称定袁分别置于1000mL容量瓶中袁并分别用4种不同pH溶出介质定容至刻度袁即得遥不同pH的溶出介质院取磷酸二氢钾尧氢氧化钠混合袁加水至规定量袁超声30min袁即得溶出介质遥见表7遥4.3测定方法分别取一定量的对照品与供试品溶液袁在最大吸窑药品检验窑表7不同PH值的溶出介质的配制因素指标磷酸二氢钾渊g冤氢氧化钠渊g冤盐酸渊mL冤水渊mL冤总体积渊L冤pHpH1.261.2若干pH6.06.254.440.000.0001.7920.0若干8若干8pH6.854.4454.442.5927.1680.00.0若干88收波长下测定各个时间点的吸光度袁并计算溶出度遥5溶出曲线比较pH全波长扫描在pH1.2时最大吸收波长为276nm袁于2766.0尧pHnm下测定其在酸中的溶出度6.8最大吸收波长为265nm遥袁于因此265袁nm本研究下测定其在碱中溶出度遥结果表明袁3种制剂在酸中均具有良好的耐酸性袁溶出行为一致遥见表8遥表8不同制剂酸中溶出度渊A冤样品批次1批次2批次3RLDMST0.0010.0030.0000.001SMT0.0010.0020.0010.001注院RLD院参比制剂曰SMT院自制片曰MST院市售片曰A院吸光度值0.002出袁通过溶出结果绘制溶出曲线RLD尧MST尧SMT在pH6.0的溶出介质中进行溶[14-16]基本相似RLD袁SMT袁MST在规定时间内累积溶遥三者溶出曲线出浓度高于在pH6.2中溶出情况存在差异与RLD溶出行为基本一致袁MST遥在规定时间内MST与RLD累积溶出浓度高于RLD袁SMT与RLD溶出行为基本一致遥在pH6.8中袁三者溶出曲线基本相似遥见图1遥6讨论本文采用正交实验法对阿司匹林片芯的包衣处方进行筛选袁结果表明本法简单易行尧包衣效果可观尧重复性好袁外观等与RLD比较袁基本没有差异遥通过考察不同pH溶出介质中制剂的溶出行为来评价其质量遥水的pH有变化袁肠溶衣对pH变化敏感袁故不采用水作为溶出介质遥阿司匹林在生产和储存过程中易水解和乙酰化不完全袁产生少量水杨酸袁故在阿司匹林相关制剂研发中应重点控制水杨酸含量遥本研究采用HPLC法测定水杨酸等有关物质含量遥阿司匹林肠溶片的溶出时间较长袁为了防止溶出液长期放置而产生变化[17-18]本研究采用紫外SMT在30min-可见分光光度法测定其溶出度袁保证实验结果的可靠性内溶出度未达到85%袁但在野遥袁时间冶达到85%以上遥因此袁选用溶出度为结束85%pH的两个时间点比较平均溶出度遥其中在pH40%6.0尧和65%尧80%遥6.2尧pH6.8溶出介质中的相似度分别为50%尧CHINAMEDICALHERALDVol.16No.3January2019103窑药品检验窑时间渊min冤时间渊min冤时间渊min冤注院RLD院参比制剂曰SMT院自制片曰MST院市售片图1不同pH溶出介质中三种制剂溶出曲线本研究结合相关文献[19]提示袁国内市售片与RLD相比袁还是存在一定差异遥因此袁应从处方尧工艺等方面深入研究袁尽量保证其质量与RLD一致[20-22]究也为口服固体制剂在制备尧工艺尧质量控制尧遥方法选本研择上提供了一定参考遥[参考文献][1]姚鹏飞瘤模型动脉瘤壁炎性反应的实验研究袁程刚袁王向阳袁等.阿司匹林抑制大鼠颅内动脉[J].临床和实验医学杂志袁2018袁17渊20冤院2139-2143.[2]李锐学袁2008袁21渊6冤院1067-1068..6种市售阿司匹林肠溶片释放度的测定[J].华夏医[3]高萍匹林治疗的大动脉粥样硬化型脑梗死患者临床预后的袁孟亚楠袁苏立凯.COX-2基因多态性与服用阿司104CHINAMEDICALHERALDVol.16No.3January2019中国医药导报2019年1月第16卷第3期相关性研究[J].临床和实验医学杂志袁2017袁16渊1冤院52-55.[4]刘洁性分析研究袁刘辉袁鲁秋红[J].药物分析杂志.阿司匹林肠溶片的实时释放度相似袁2014袁34渊12冤院2240-2246.[5]杨丹的生物豁免原则及各国及国际组织的生物等效性豁免袁马超袁陈欣怡袁等.仿制药质量与疗效一致性评价[6]品种周玲[J].体制剂成型的影响袁蒋睆药物评价研究袁廖晓春[J].袁等袁2017袁40渊2冤院157-163.中国民族民间医药.不同药物性质及工艺对口服固袁2016袁25渊14冤院[7]吕海峰19-21.艺研究袁[J].施卉技术与市场袁徐洪明.泮托拉唑钠片肠溶包衣处方与工[8]曹立群袁杨爱华袁熊峻袁袁2017袁24渊5冤院138-139.艺研究[J].北方药学袁2014袁11渊11冤院83-83.等.阿司匹林肠溶片包衣处方工[9]吴孙志备工艺研究袁林良惠[J].中国处方药袁林晓珠.阿司匹林维生素袁2017袁15渊6冤院39-40.C分散片的制[10]王卫离水杨酸的含量袁孙悦.高效液相色谱法测定阿司匹林肠溶片中游[J].中国药品标准袁2008袁9渊3冤院209-[11]211.苏丹杨酸的考查分析袁王巍袁陈亚[J]..不同厂家阿司匹林肠溶片中游离水天津药学袁2017袁29渊4冤院8-10.[12]宋媛家健康袁胡学生袁2015袁9渊11冤院143-144..阿司匹林肠溶片质量标准的研究[J].大[13]国家药典委员会化学工业出版社.袁2015院546-546.中华人民共和国药典[M].二部.北京院[14]谢沐风杂志袁2009袁40渊4冤院308-311..溶出曲线相似性的评价方法[J].中国医药工业[15]谢沐风手段要多条溶出曲线.对野口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术30渊2冤院65-69.冶的理解[J].评价技术与方法袁2013袁[16]张启明服固体制剂的内在质量袁谢沐风袁宁保明袁[J].等.中国医药工业杂志采用多条溶出曲线评价口袁2009袁[17]40渊12冤院946-950.陈亚中国药业袁陈清袁2017袁26渊23冤院19-21.袁张琼.不同厂家阿司匹林肠溶片质量考察[J].[18]曾桂梅业技术学院学报.阿司匹林肠溶片质量标准提高研究袁2016袁9渊1冤院57-59.[J].清远职[19]刘娜袁赵兴红袁杨天鸣袁等.对国内32个厂家阿司匹林[20]金方方39.肠溶片的质量考察[J].中国执业药师袁2011袁8渊10冤院36-疗效一致性评价研究思考袁尹婕袁南楠.化学口服固体制剂仿制药质量和渊4冤院575-581.[J].药物分析杂志袁2018袁38[21]陈丽上海医药.口腔崩解片的技术发展与质量评价及临床应用袁2018袁39渊3冤院73-76.[J].[22]龚健一致性评价过程中的几点思考袁陈义生袁张国华.口服固体仿制制剂质量和疗效[J].药学进展袁2017袁41渊9冤院675-688.渊收稿日期院2018-03-09本文编辑院王蕾冤