华法林的合理用药

一、适应症、用法用量和疗程 适应症 预防和治疗深静脉血栓形成（DVE）和肺栓塞（PE） 用法用量 疗程 ①继发于短暂(可逆，如手术、创伤、制动等)危险因素的DVT建议使用华法林治疗3个月 或PE患者 建议至少使用华法林治疗3个②病因不明的DVT或PE患者 月，3个月后，个体化评估患者长期治疗的风险-获益比； ③发作两次以上、病因不明的建议长期使用华法林治疗。 DVT或PE患者 持续性或阵发性非瓣膜性房颤，且属于脑卒中中高危人群： 具有以下任一高危因素： ①既往缺血性脑卒中 ②短暂性脑缺血发作或体循环长期治疗 栓塞； 对于所有长期接受抗凝治疗的或有以下一种或两种中因素：患者，应定期对抗凝治疗的风①年龄>75岁 险-获益比进行个体化评估。 ②中度或重度左心室收缩功能受损和/或心力衰竭 ③高血压病 ④糖尿病 瓣膜性房颤 长期治疗 INR的目标值维持在2.5(范围2.0-3.0) 房颤 INR的目标值维持在2.5(范围2.0-3.0)，瓣膜性房颤可适当提高INR的目标值 机械瓣或生物瓣膜置换术后 根据置换瓣膜的材料和位置不同，INR的目标值不同，维持在2.5（范围2.0-3.0）或3.0(范围2.5-3.5) INR的目标值维持在2.5(范围2.0-3.0) 长期治疗 心肌梗死后 高风险的心肌梗死患者，如前壁大面积心梗、严重心力衰竭、经胸超声心动图显示心内血栓、房颤以及有血栓栓塞史，至少3个月的治疗。 推荐使用华法林(INR：2.0-3.0)联合小剂量的阿司匹林(≤100mg/天)联合治疗

二、起始剂量与维持剂量，及相关影响因素

华法林的量效关系受到遗传因素和环境因素的影响，遗传因素主要是①CYP2C9的突变，②VKORC1的突变；环境因素主要是①食物，②药物，③疾病等因素。 1.起始剂量需考虑遗传因素的影响

①基因型未知时，建议中国人的初始剂量为1-3mg。如患者为老年人、充血性心力衰竭、肝功能损伤或出血风险高的患者，初始剂量可适当的降低。

②基因型已知时，根据基因型给予患者初始剂量

S-华法林经CYP2C9代谢为基本无活性的代谢产物，当其发生*2或*3的突变时，会导致CYP2C9酶的活性降低，导致华法林在体内蓄积，此时需要降低华法林的给药剂量；

VKORC1是华法林的作用靶点，启动子区-1639G>A发生突变，会导致其对药物的敏感性增加，此时需要降低华法林的给药剂量。

2.起始给药需要根据疾病的缓急来确定是否需要快速抗凝（肝素）

为减少过度抗凝，一般不推荐负荷抗凝。口服华法林后，一般在2-7d后出现抗凝作用，如果需要快速抗凝，如静脉血栓栓塞症（VTE）急性期，则需给予普通肝素或低分子量肝素与华法林重叠5d以上，在给予肝素1-2d后，开始口服华法林，待INR值达标且持续2d以上，停用肝素。

3.维持剂量需要跟据国际标准化比值（INR）而定，需定期监测INR，环境因素会影响其疗效，需控制相关可控因素。

①INR的监测频率 患者类别 INR稳定前 INR稳定后 其他 住院 口服华法林后，每日或隔日监测1次 住院期间每周监测1次 每4周监测1次 出院后，每4周监测1次 老年人，应加强监测，INR稳定者，最长可以3个月监测一次 门诊 每周监测1次 ②食物对华法林疗效的影响

维生素K含量高的食物，降低华法林的疗效 蔬菜 水果 油 脂肪 饮料 西兰花、白菜、韭菜、香菜、莴苣、小葱、大葱、生菜、青椒、芥末、菠菜、水芹 青苹果、奇异果 大豆油、核桃油 人造奶油、蛋黄 绿茶、红茶 ③药物对华法林疗效的影响，药动学和药效学的影响

药动学：S-华法林经CYP2C9代谢，R-华法林经CYP1A2和CYP3A4代谢，能影响上述三个代谢酶的药物，都有可能对华法林的疗效产生影响。 酶 诱导剂 抑制剂 胺碘酮、卡培他滨、复方磺胺甲氧苄唑、依阿瑞吡坦、波生坦、卡马西平、苯CYP2C9 巴比妥和利福平 硝唑、咪康唑、氧雄龙、磺吡酮、替加环素、伏立康唑和扎鲁司特 阿昔洛韦、别嘌呤醇、咖啡因，西咪替丁、环丙沙星、双硫仑、依诺沙星、法莫替丁、孟鲁司特、莫雷西嗪、奥美拉唑，CYP1A2 苯巴比妥、苯妥英和吸烟 口服避孕药、苯丙醇胺、普罗帕酮、普萘洛尔、特比萘芬、噻苯咪唑、噻氯匹定、维拉帕米和齐留通 阿普、胺碘酮、氨氯地平、安普那韦、阿莫达非尼、安普那韦、阿瑞匹坦、阿托伐他汀、阿他那韦、比卡鲁胺、西洛他波生坦、卡马西平、依非韦伦、依CYP3A4 曲韦林、莫达非尼、萘夫西林、苯妥英、吡格列酮、强的松、利福平和卢非酰胺 唑、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、考尼伐坦、环孢素、地瑞那韦/利托那韦、奈非那韦、尼洛替尼、口服避孕药、泊沙康唑、雷尼替丁、雷诺嗪、沙奎那韦、泰利霉素、替拉那韦、伏立康唑和齐留通 诱导剂可能导致华法林的代谢加快，从而减少华法林的暴露量，降低其疗效；抑制剂可

氟伏沙明、甲氧沙林、美西律、诺氟沙星、曲韦林、氟康唑、氟伐他汀、氟伏沙明、甲能导致华法林代谢减慢，从而增加华法林的暴露量，增加其疗效。

药效学：本身具有出血风险的药物，与华法林联用会增加出血的风险。 药物分类 抗凝药 抗血小板药 非甾体抗炎药 5-羟色胺再摄取抑制剂 代表药物 阿加曲班、达比加群、比伐卢定、地西卢定、肝素、利伐沙班等 阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、西洛他唑、双嘧达莫等 塞来昔布、双氯芬酸、双氟尼沙、芬诺芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲灭酸、吡罗西康和舒林酸 西酞普兰、去甲文拉法辛、盐酸度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普伦、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛和维拉唑酮 三、服用药物时注意事项

1.请固定在同一时间内服用华法林，服药时间浮动最好不要超过2小时；

2.最好在晚上服药，晚上用药易养成习惯，不易漏服。且晚上活动较少，血流速度相对缓慢，用药更安全。晚上服用，可避免食物和绝大多数药物对华法林的影响； 四、漏服时，如何补充？

华法林的药效可维持24小时以上。如果漏服，请在4小时内尽快补服，超过4小时则不必再补服药物，在第二天服用正常剂量即可。 五、不良反应及处理原则

不良反应 临床表现 轻微出血：鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等； 出血 严重出血：肉眼血尿、消化道出血（黑褐色大便、呕血）、颅内出血（严重的疼痛、不明原因的头痛） 皮肤、肢体、乳房、阴茎等的坏死（可能与局部血栓形成有关） 主要表现为皮肤网状青斑、紫罗兰色的斑块或硬话的结节，逐步进展为皮肤溃疡或坏死 可能与过度抗凝和血尿有关 华法林抗凝治疗可能会导致动脉粥样硬化斑块脱落导致栓塞，最易受累的器官是肾脏，其次胰腺、脾脏肝脏，足部微栓塞引起紫趾综合征。 可能并发肢体缺血和坏死 处理原则 ①监测INR； ②若INR在正常范围内，不必停药或减量，应寻找原因并加强监测； 立即停药，对症治疗（根据INR值或收否出血选择维生素K、输入凝血酶原复合物、冰冻血浆或活化的凝血因子Ⅶ。） 立即停药，目前无较好的治疗方法（发生率极低，但是很严重） 立即停药（发生率低，但很严重） 立即停药，肾功能不全的患者，建议更频繁的监测INR 组织坏死 钙化防御 急性肾损伤 全身性动脉粥样硬化栓塞或胆固醇微栓塞 血小板减少症 立即停药 立即停药；使用肝素出现血小板减少症的患者不应使用华法林作为初始抗凝 六、妊娠和哺乳期用药

1.妊娠期禁用华法林，必须使用者（机械瓣膜）应分阶段使用

①华法林可透过胎盘屏障，有造成胎儿出血或畸胎的可能。

②新生儿畸形主要是点状钙化和软骨发育不全，发生在母亲怀孕的头3个月接受华法林治疗的胎儿，其中6-12周危险性最大；

③怀孕晚期服用华法林，则易发生其他系统的异常包括中枢神经系统和眼等； ④低分子量肝素不易透过血脑屏障，可应用与机械瓣术后的妊娠妇女，但可能导致妊娠期间的抗凝不足；

⑤头三个月使用肝素，在3-6个月转为华法林，至第38周重新使用肝素，第9个月时肝素的剂量需加倍，第40周实行剖宫产。

2.育龄期妇女，在使用华法林期间以及最后一次服用华法林后至少一个月采取有效的避孕措施。

3.未在母乳中检测到华法林，若哺乳期需要哺乳，需监测婴儿是否出血。 七、华法林的药理作用机制

①凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ-羧化后才能具有生物活性，羧基化能够促进凝血

因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固，这一过程需要维生素K参与，华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其环氧化物的相互转化而发挥抗凝作用；抗凝作用能被维生素K1拮抗。

②华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。

③香豆素类药物可以干扰骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常。

八、华法林的药代动力学参数 药代过程 吸收 分布 代谢 相关参数 生物利用度高达100%，Tmax 4h Vd 0.14L/kg，蛋白结合率99% S-华法林经CYP2C9代谢，R-华法林经CYP1A2和CYP3A4代谢； 华法林几乎全部靠代谢消除（代谢产物几乎无抗凝活性） 排泄 华法林主要经肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少数的华法林以原形经肾脏排出（因此，肾功不全时，无需调整剂量） T1/2：S-华法林21-43h，R-华法林 37-h。 抗凝作用起始时间 抗凝作用维持时间

36-72h 5-7d