血清胆红素与经皮冠脉介入术后发生造影剂肾病的相关性

血清胆红素与经皮冠脉介入术后发生造影剂肾病的相关性

目的：探讨血清胆红素水平与经皮冠脉介入（PCI）术后发生造影剂肾病（CIN）的相关性。方法：连续入选2013年1月-2017年1月在本院心内科行PCI的2 165例患者。根据是否发生CIN将其分成CIN组179例和非CIN组，采取倾向性匹配方法，从非CIN组中选取与CIN组匹配患者180例为对照组。记录基线、48～72 h和30 d时的实验室检验指标、主要心血管不良事件以及血液透析发生率。结果：与对照组相比，CIN组尿酸水平、红细胞容积分布宽度（RDW）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）显著升高，但总胆红素水平降低，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析显示，总胆红素水平降低、糖尿病、左心室射血分数、尿酸和NLR是CIN发生的独立危险因素（P＜0.01）。结论：总胆红素水平降低是PCI术后CIN发生的独立危险因素。

造影劑肾病（CIN）是经皮冠状动脉介入（PCI）术后常见的并发症，可延长住院时间、增加住院费用及死亡率，为社会带来巨大的经济和社会负担[1-2]。然而，目前尚无有效的CIN防治措施[3]。因此早期识别高危人群并予以积极干预是预防CIN的关键。CIN的可能发病机制包括血管内皮功能障碍、炎症、自由基损伤、活性氧簇（ROS）以及氧化应激[4-5]。既往研究发现，尿酸、红细胞容积分布宽度（RDW）、血小板与淋巴细胞比值以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与CIN显著相关[6-9]。然而，发现新的危险因素从而有效地提高CIN的识别率，仍然是值得研究的问题。血清胆红素具有较强的抗氧化和细胞保护作用，能够清除活性氧[10]。同时，胆红素能够改善内皮功能，具有抗炎作用[11]。然而，目前较少研究探讨胆红素和CIN的相关性[12]。因此，本研究的目的是评估血清胆红素水平与CIN发生风险的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续入选2013年1月-2017年1月在本院心内科行PCI的2 165例患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）入院拟行PCI术；（3）均自愿签署知情同意书。排除标准：（1）曾行肾移植、需长期血液或腹膜透析；（2）PCI术前1周内有造影剂接触史；（3）PCI术前2周内有他汀类药物、肾脏保护剂（N-乙酰半胱氨酸、茶碱、前列腺素E1、碳酸氢钠）或肾毒性药物（类固醇或非类固醇抗炎药、氨基糖苷类、两性霉素B、顺铂）接触史；（4）PCI前心源性休克、妊娠及造影剂过敏史。所有入选患者，最后根据是否发生CIN，分成CIN组179例和非CIN组，采取倾向性匹配方法，从非CIN组中选取与CIN组匹配的患者180例为对照组。该研究已获得本院医学研究伦理委员会批准。1.2 方法 （1）所有患者留取术前及术后连续3 d的血肌酐水平，采用简化的MDRD公式计算肾小球滤过率（eGFR）。同时检测术前血清胆红素水平，空腹血糖、血脂、尿素氮、高敏C反應蛋白及白蛋白水平。入院24 h内行超声心动图检查评估左室射血分数（LVEF）。（2）由手术医师根据介入操作规范进行介入手术。术中统一使用非离子、低渗造影剂（碘帕醇或优维显）；术前及术后使用生理盐水，按1 mL/（kg·h）的速度水化6～12 h，LVEF0.05）。但与对照组相比，CIN组患者的LVEF明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001）。两组患者的血红蛋白、WBC、血小

板计数、LDL-C、甘油三酯和直接胆红素水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。但与对照组相比，CIN组患者的血糖、尿酸、NLR和RDW水平明显更高，且总胆红素水平较低，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。CIN组中女性的总胆红素水平为（8.20±2.15）μmol/L

明显低于男性的（8.86±2.33）μmol/L，比较差异有统计学意义（P=0.030.05）。CIN组患者的卒中发生率为0.5%，对照组为0，比较差异无统计学意义（P=0.56>0.05）。但CIN组患者的心肌梗死发生率为2.7%、肺水肿为2.7%以及血液透析发生率为10.6%均明显高于对照组的1.6%、0.5%及0，比较差异均有统计学意义（P=0.03、0.00、0.00）。

2.4 多因素分析结果 多因素分析显示，糖尿病、LVEF<50%、尿酸、NLR和总胆红素是CIN发生的独立危险因素。见表3。

3 讨论

本研究发现，PCI患者中血清胆红素水平与CIN的发生显著相关。总胆红素水平降低是PCI术后CIN发生的独立危险因素。另外，糖尿病、左心室射血分数、尿酸和NLR亦是CIN发生的独立危险因素。已有研究表明慢性肾病、糖尿病、心功能不全及造影剂的剂量是CIN发生的危险因素，因此Merhran评分的建立可用于评估CIN发生风险[1]。然而，该评分需要明确造影剂的类型、剂量以及详细病史，在临床实践中使用起来并不方便；同时，涉及造影后的相关因素，无法在造影剂接触前进行CIN的预测。因此，更加迫切需要单一、简便，同时能高效预测CIN发生的生物标记物。尽管CIN的病理生理机制尚未明确；然而，氧化应激、肾髓质缺血缺氧及内皮功能不全是公认的关键机制。而胆红素，作为一种内源性抗炎和抗氧化分子，它是血红素加氧酶（HO）作用下血红素的代谢终产物。Ames等[13]认为在血浆和血管外间隙中，白蛋白结合型胆红素是一种生理性抗氧化物。血清胆红素升高作为抗氧化应激（氧自由基，ROS）的标志之一。本研究发现，其与CIN的发生显著相关。Goodman等[14]在CIN大鼠模型中引入HO-1，发现HO-1能抑制超氧化物歧化酶的产生。此外，ROS生成增加更易发生CIN，而该风险与造影剂量相关[15]。胆红素能够预防动脉粥样硬化的发生，很可能是通过清除氧自由基来发挥效应的[16]。既往关于血清胆红素与CIN的相关报道较少。目前仅有1项研究报道了两者的相关性[17]，然而，该研究样本量小，并且非CIN与CIN两组患者基线特征差异大。此外，两组患者的造影剂量也不一致（P＜0.05）。本研究中，笔者纳入更大样本量的人群，同时采用了年龄和危险因素相匹配的队列作为对照组。此外，两组患者所用的造影剂量相同，这提高了本研究结果的可靠性。另外，血清尿酸也具有抗氧化防御作用，阻止年老和癌症发生[13-14]。尿酸反映了生活方式红肉和酒精的摄入，本研究中笔者也发现尿酸与CIN有关。因此，在CIN风险预测时，最好同时考虑胆红素和尿酸。RDW升高与促红细胞生成障碍和红细胞降解有关，这反映了慢性炎症和氧化应激。Kurtul等[6]发现RDW与CIN相关。虽然笔者无法确定RDW的确切机制，但本研究的结论与Kurtul等[6]研究相一致。本研究亦存在一些局限性。如本研究是一项回顾性单中心研究，研究结果需要前瞻性多中心研究进一步验证。總之，本研究发现低总胆红素水平是PCI术后CIN发生的独立危险因素。胆红素水平

升高（或等效分子）或许可以成为PCI术后预防CIN发生的潜在作用靶点，因为血清总胆红素水平升高与CIN风险降低有关。未来还需要进一步研究来明确胆红素预防CIN发生的确切机制。

参考文献

[1] Mehran R，Aymong E D，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention：development and initial validation[J].J Am Coll Cardiol，2004，44（7）：1393-1399.

[2] Wi J，Ko Y G，Kim J S，et al.Impact of contrast-induced acute kidney injury with transient or persistent renal dysfunction on long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention[J].Heart，2011，97（21）：1753-1757.

[3] Stacul F，vander Molen A J，Reimer P，et al.Contrast induced nephropathy：updated ESUR contrast media safety committee guidelines[J].Eur Radiol，2011，21（12）：2527-2541.

[4] Geenen R W F，Kingma H J，Molen A J V D.Contrast-induced nephropathy：pharmacology，pathophysiology and prevention[J].Insights Imaging，2013，4（6）：811-820.

[5] Golshahi J，Nasri H，Gharipour M.Contrast-induced nephropathy：a literature review[J].J Nephropathol，2014，3（2）：51-56.

[6] Kurtul A，Yarliougles M，Murta S N， et al.Red cell distribution width predicts contrast-induced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes[J].Angiology，2015，66（5）：433-440.

[7] Spanos K，Matsagkas M，Giannoukas A D.Full blood count as a potential factor of contrast-induced nephropathy after endovascular aortic aneurysm repair[J].Angiology，2016，67（9）：882.

[8] Mendi M A，Afsar B，Oksuz F，et al.Uric acid is a useful tool to predict contrast-induced nephropathy[J].Angiology，2017，68（7）：627-632.

[9] Kocas S，Yildiz A，Abaci O，et al.Platelet-to-lymphocyte ratio predicts contrast-induced nephropathy in patients with Non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].Angiology，2015，66（10）：964-968.

[10] Jansen T，Daiber A.Direct antioxidant properties of bilirubin and biliverdin.Is there a role for biliverdin reductase？[J].Front Pharmacol，2012，3：30.

[11] Kawamura K，Ishikawa K，Wada Y，et al.Bilirubin from heme oxygenase-1 attenuates vascular endothelial activation and dysfunction[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（1）：155-160.

[12] Huang S S，Huang P H，Wu T C，et al.Association of serum bilirubin with contrast-induced nephropathy and future cardiovascular events in patients undergoing coronary intervention.[J].PLoS One，2012，7（8）：1-7.

[13] Ames B N，Cathcart R，Schwiers E，et al.Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer：a hypothesis[J].Proc Natl Acad Sci USA，1981，78（11）：6858-6862.

[14] Goodman A I，Olszanecki R，Yang L M，et al.Heme-oxygenase-I protects against radio-contrast induced acute kidney injury by regulating anti-apoptotic proteins[J].Kidney Int，2007，72（8）：945-953.

[15] Fiaccadori E，Maggiore U，Rotelli C，et al.Plasma and urinary free 3-nitrotyrosine following cardiac angiography procedures with non-ionic radio- contrast media[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19（4）：865-869.

[16] Neuzil J，Stocker R.Free and albumin-bound bilirubin are efficient co-antioxidants for alphatocopherol inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation[J].J Biol Chem，1994，269（24）：16712-16719.

[17] Huang S S，Huang P H，Wu T C，et al.Association of serum bilirubin with contrast-induced nephropathy and future cardiovascular events in patients undergoing coronary intervention[J].PLoS One，2012，7（8）：1-7.