中外医疗China&ForeignMedicalTreatmentDOI院10.16662/j.cnki.1674-0742.2018.04.1962018NO.4血红素加氧酶-1基因多态性对新生儿高胆红素血症的影响王瑞袁方小燕袁刘杰波深圳市罗湖区人民医院新生儿科袁广东深圳518010[摘要]目的血红素加氧酶(hemeoxygenase,HO)袁其HO-1是分解亚铁血红素的重要限速酶袁HO-1基因5爷端(GT)n二核苷酸长度多态性对HO-1基因转录具有作用袁对胆红素生成有重要作用袁也是导致新生儿高胆红素血症的重要因素遥但在不同人群中袁HO-1启动子基因型多态性对高胆红素血症的影响袁结果却不尽相同遥[关键词]血红素加氧酶-1曰新生儿高胆红素血症曰(GT)n重复序列曰HO-1基因启动子[中图分类号]R4[文献标识码]A[文章编号]1674-074圆渊圆园员8冤02渊a冤原园196-03EffectofHemeOxygenase-1GenePolymorphismonNeonatalHyperbiliru鄄binemiaWANGRui,FANGXiao-yan,LIUJie-boDepartmentofNeonatology,LuohuDistrictPeople爷sHospital,Shenzhen,GuangdongProvince,518010China[Abstract]Hemeoxygenase(HO),HO-1isanimportantrate-limitingenzymeinthedecompositionofheme,HO-1gene5'-terminal(GT)ndinucleotidelengthpolymorphismhasaregulatoryroleinHO-1genetranscription,hasanimportantroleinbilirubinproduction,butalsoanimportantfactorwhichleadstoneonatalhyperbilirubinemia.However,indifferentpeoplegroups,HO-1promotergenotypepolymorphismonhyperbilirubinemia,theresultsarenotthesame.[Keywords]Hemeoxygenase-1;Neonatalhyperbilirubinemia;(GT)nrepeats;HO-1genepromoter新生儿高胆红素血症渊neonatalhyperbilirubinemia冤是新生儿期一种很常见的疾病,是由于胆红素产生增加和渊或冤排泄减少所致遥而亚洲人尧印第安人的血清非结合胆红素的高峰值是白种人和黑种人的2倍,无论是在发达国家还是发展中国家袁严重的新生儿高胆红素血症往往容易导致胆红素脑病袁甚至是核黄疸[1-3]袁且这两种疾病的发生率在亚洲人种的新生儿中较常见遥过去的多年里袁许多学者都研究过此类问题袁证实基因和环境的多种因素均可引起血清胆红素升高遥在胆红素代谢中袁Organicaniontransporter2渊OATP2冤基因可把血[作者简介]王瑞渊1981-冤袁女袁湖北武汉人袁硕士袁主治医师袁研究方向院新生儿遥[通讯作者]刘杰波渊1968-冤袁男袁湖北长沙人袁博士袁主任医师袁研究方向院新生儿袁E-mail院jieboliu@hotmail.com遥196中外医疗China&ForeignMedicalTreatment中过多的非结合胆红素转入肝细胞质中袁由UDP-glu鄄curonosyl-transferase1A1渊UGT1A1冤基因将这些非结合胆红素转化成为结合胆红素袁最终排入胆汁中遥1HO-1的生理作用(hemeoxygenase,HO)在代谢亚铁血红素方面的重要作用袁此过程在细胞核中进行遥HO有3种同工酶,HO-1尧HO-2和HO-3袁HO-1在组织中广泛分布袁以脾脏为主曰HO-2主要存在予脑和睾丸中曰HO-3在组织中广泛存在袁但对各催化反应的作用比较弱遥HO-1编码在第22号染色体上(22q12)袁由32-KDa蛋白质组成袁是胆红素生成过程的重要限速酶,它通过一个耗能的过程将血红素代谢为胆红素,同时释放一分子的一氧化碳和铁离子袁HO-1能够被多种因素诱导而表达增加袁Tenhunen在1968年首次描述了血红素加氧酶如血红素尧热休克尧缺血等遥新生儿期由于红细胞裂解产生大量血红素,所以新生儿HO-1表达亦会随之增加,在HO-1表达减少或酶活性抑制时,未氧化还原的血红素不会聚集体内,而是由肝脏组织以原形经胆道系统排泄遥2HO-1基因的多态性研究显示在HO-1基因5爷端区域有3种多态性袁分别是两个单核苷酸多态性渊g.-1135G>A和g.-413A>T.冤-1135G>A和(GT)n重复序列长度多态性袁目前暂无研究发现g.关性袁g.-413A>T多态性与新生儿高胆红素血症之间存在相和(GT)n重复序列的多态性可HO-1荧光素酶基因检测方法得知基因启动子的活性袁从而产生较多的胆红素袁g.-413A>T多态性可使启袁用动子的活性增强8倍袁虽然这一的具体过程仍不清楚袁但有学者发现袁g.-413A>T多态性与新生儿高胆红素血症之间不存在相关性[4]编码从HO-1遥12到基因启动子中40串联重复序列具有(GT)n二核苷酸重复序列里HO-1基因转袁录的作用袁(GT)n重复序列长度的多态性与HO-1基因表达相关联袁也与其他的许多疾病的发生有关遥有学者发现袁(GT)n重复序列长度多态性对胆红素生成有重要作用袁也是导致新生儿高胆红素血症的重要因素遥3(GT)n重复序列长度多态性与新生儿高胆红素血症的联系目前袁已有多篇文献阐明了(GT)n重复序列长度多态性与新生儿高胆红素血症的联系袁但结果却不尽相同遥Tiwari等人[4]研究印度北部200例新生儿的基因型袁发现携带短等位基因渊<20GT重复序列冤的新生儿发生高胆红素血症的风险是携带长等位基因渊>29GT重复序列)新生儿的5倍袁也证实短等位基因(GT)n重复序列能使HO-1基因启动子活性增强袁从而产生更多的胆红素袁更短的(GT)n重复序列是导致新生儿高胆红素血症的危险因素遥Weng[5]研究444例的新生儿袁发现短等位基因(GT)n重复序列在患有高胆红素血症的新生儿HO-1基因启动子中分布更广泛(P<0.001)袁携带短等位基因(GT)n重复序列的HO-1基因启动子是导致新生儿高胆红素血症的重要的危险因素(RR:2.19曰95%CI:1.53~3.13,多研究显示P<0.001)遥袁携带短等位基因(GT)n重复序列的成2018NO.4China&ForeignMedicalTreatment中外医疗人袁亦会增强HO-1基因的表达袁加强亚铁血红素的代谢袁产生更多的胆红素袁Selma等人[6]研究了211例印度成人袁年龄在20~55岁袁发现在印度成人中袁HO-1基因启动子的(GT)n重复序列数是从11到39袁HO-1基因启动子的短等位基因(GT)n重复序列是导致高胆红素血症遗传的危险因素遥然而袁这一结论在不同人群中并不完全一致袁Lin[7]分析了502例哈萨克族尧769例维吾尔族和7汉族的HO-1启动子基因的(GT)n重复序列与胆红素水平有相关性袁发现这种相关性只出现在维吾尔族人里袁推测导致这一结果可能与种族有关遥因的启动子和所有编码区的序列Kanai研究了122例日本新生儿袁发现启动子的袁测定了HO-1(GT)n基重复序列可HO-1基因的转录袁但与新生儿高胆红素血症无相关性(P<0.001)袁因此袁HO-1基因的(GT)n重复序列并不是导致日本新生儿高胆红素血症的直接原因遥Katayama[8]同样研究了108例日本新生儿袁却发现患有高胆红素血症的新生儿袁其HO-1基因启动子中携带短等位基因(GT)n重复序列的频率更多(P=0.015)袁短等位基因(GT)n重复序列的HO-1基因启动子与新生儿高胆红素血症之间显著相关(OR:3.1;95%CI:1.03~9.53)遥Zhou[9]分析了苏州地区988例中国新生儿袁发现(GT)n重复序列基因型与高胆红素血症之间无相关性袁与Kanai血症的持续时间延长研究结论相同袁(GT)n袁与Bozkaya重复序列可导致高胆红素[10]结论一致袁并推测短等位基因(GT)n重复序列可能在溶血方面发挥作用遥例土耳其新生儿袁发现HO-1dL启动子等位基因的长度Bozkaya[10]研究了152袁在血清总胆红素水平>12.9mg/因(GT)n和健康新生儿之间无显著差异重复序列的HO-1基因启动子可导致高胆红素袁但发现有短等位基血症的持续时间延长遥Kaplan等人[11]收集了168例以色列新生儿血清标本袁发现HO-1基因启动子里(GT)n重复序列的长度对亚铁血红素的代谢和出生第3天血清总胆红素的水平均无调节作用袁无论患儿是否合并有G6PD以上各研究学者的研究中缺乏遥袁对(GT)n重复序列的短尧中尧长等位基因的定义都是任意的袁而无统一标准袁证实了HO-1基因启动子(GT)n重复序列<25袁可增强多的胆红素HO-1酶的活性遥有学者袁从而增加亚铁血色素的分解[12]对淋巴细胞细胞株分析发现袁产生更袁短China&ForeignMedicalTreatment中外医疗197中外医疗China&ForeignMedicalTreatment的(GT)n重复序列是通过增强HO-1mRNA的表达袁增强酶的活性袁能产生更多的胆红素遥4结语HO-1基因启动子的(GT)n重复序列多态性对胆红variantsandhyperbilirubinemiariskinNorthIndian[5]WengYH,ChiuYW,ChengSW袁etal.RiskassessmentofgenevariantsforneonatalhyperbilirubinemiainTaiwan[J].BMCPediatr袁2016袁16(1):144.newborns[J].EurJPediatr袁2013(172):1627-1632.2018NO.4素生成有重要作用袁也是导致新生儿高胆红素血症的重要因素袁其分布与种族相关袁抑制HO-1的表达或者其酶的活性袁可以减少胆红素的生成袁用脂质体转染法将siRNA转染入人肝脏细胞株HL-7702袁可特异性下调HO-1基因的表达,减少HO-1的产量从而降低胆红素的产生袁RNA干扰技术有可能成为降低新生儿高胆红素血症和胆红素中毒性脑病发生的一种候选方法袁但目前尚无临床试验遥精确的分割尧定义(GT)n重复序列的短尧中尧长等位基因袁才能明确HO-1基因启动子(GT)n重复序列与新生儿高胆红素血症之间的相关性遥此外袁我国是个地域辽阔尧人口众多尧多民族的国家袁HO-1基因启动子(GT)n重复序列在我国南方地区人群中分布比例以及与新生儿高胆红素血症的相关性袁目前尚未有定论袁仍需要进一步的研究证实遥[参考文献][1]hyperbilirubinemiaandkernicterus:arethesestillproblemsinthethirdmillennium[J].Neonatology袁2011(100):3-362.KaplanM,BromikerR,HammermanC.Severeneonatal[6]SelmaD爷Silva,BorseV,ColahRB,etal.Associationof(GT)nrepeatspromoterpolymorphismofhemeoxygenase-1geneTestMolBiomarkers袁2011(15):215-218.withserumbilirubinlevelsinhealthyIndianadults[J].Genet[7]LinR,WangX,WangY,etal.AssociationofpolymorphismsinfourbilirubinmetabolismgeneswithserumbilirubininthreeAsianpopulations[J].HumMutat袁2009(30):609-615.[8]KatayamaY,YokotaT,ZhaoH,etal.AssociationofHMOX1genepromoterpolymorphismswithhyperbilirubinemiaintheearlyneonatalperiod[J].PediatrInt袁2015袁57(4):5–9.[9]ZhouY,WangSN,LiH,etal.QuantitativetraitanalysisofpolymorphismsintwobilirubinmetabolismenzymestoPediatr袁2014袁165(6):11-1160.physiologicbilirubinlevelsinChinesenewborns[J].J[10]BozkayaOG,KumralA,YesilirmakDC,etal.Prolongedunconjugatedhyperbilirubinaemiaassociatedwiththehaemoxygenase-1genepromoterpolymorphism[J].ActaPaediatr袁2010(99):679-683.[2]HameedNN,Na爷MaAM,VilmsR,etal.SevereneonatalBaghdad,Iraq[J].Neonatology袁2011(100):57-63.hyperbilirubinemiaandadverseshort-termconsequencesin[11]KaplanM,RenbaumP,HammermanC,etal.Hemeoxygenase-1promoterpolymorphismsandneonataljaundice[J].Neonatology袁2014袁106(4):323-329.[3]GotinkMJ,BendersMJ,LavrijsenSW袁etal.Severeneonatal(104):137-142.hyperbilirubinemiaintheNetherlands[J].Neonatology袁2013[12]XiaZW,LiCE,JinYX,etal.ReductionofBilirubinbyTargetingHumanHemeOxygenase-1ThroughsiRNA[J].ExpBiolMed(Maywood)袁2007(232):495-502.渊收稿日期院2017-11-09冤[4]TiwariPK,SethiA,BasuS袁etal.Hemeoxygenase-1gene正文主体部分之野讨论冶启示等遥如果不能导出结论袁也可通过讨论袁提出建议尧设想尧改进意见或待解决的问题等遥2.应将本研究结果与其他有关的研究相比较袁并将本研究结论与目的联系起来讨论遥1.着重讨论研究结果的创新之处及从中导出的结论袁包括理论意义尧实际应用价值尧局限性袁及其对进一步研究的3.不必重述已在前言部分介绍过的背景和在结果部分详述过的数据或资料遥不应列入图或表遥198中外医疗China&ForeignMedicalTreatment
