文章编号：1673-8640（2019）12-1082-06 中图分类号：R446.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2019.12.005
急性冠状动脉综合征患者血清脂蛋白（a）及
同型半胱氨酸水平分析
丁 慧1， 李朱萌2， 王 寅3， 王 栋3， 盛慧明1
（1.上海交通大学医学院附属同仁医院检验科，上海 200336；2. 江苏大学，江苏 镇江 212013；
3.上海交通大学医学院附属同仁医院心血管内科，上海 200336）
摘要：目的 探讨血脂及同型半胱氨酸（Hcy）与急性冠状动脉综合征（ACS）的相关性。方法 选取经冠状动脉造影确诊的ACS患者118例，其中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）30例、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）28例、不稳定型心绞痛（UA）60例。以胸痛就诊且经冠状动脉造影确定冠状动脉无明显狭窄的患者44例作为疾病对照组，以61名体检健康者作为正常对照组。检测所有对象血脂及Hcy水平，按美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级标准将ACS患者分为NYHA Ⅰ～Ⅳ级。采用多因素Logistic回归分析评估ACS的危险因素。结果 ACS组血清脂蛋白（a）[Lp（a）]、Hcy水平明显高于疾病对照组及正常对照组（P<0.05）；血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白（apo）A1水平明显低于疾病对照组及正常对照组（P<0.05）。血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、apo B水平3组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。STEMI组血清Lp（a）、Hcy水平明显高于NSTEMI组和UA组（P<0.05），血清HDL-C、apo A1水平明显低于NSTEMI组和UA组（P<0.05）。NSTEMI组与UA组之间血清Lp（a）、HDL-C、apo A1、Hcy水平差异均无统计学意义（P>0.05）。在NYHA Ⅰ～Ⅲ级的ACS患者中，随着NYHA分级的增高，血清Lp（a）及Hcy水平逐渐升高（P<0.05），血清HDL-C、apo A1水平NYHA各分级间差异均无统计学意义（P>0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，Lp（a）及Hcy升高为ACS的危险因素[比值比（OR）分别为4.590、2.808，95%可信区间（CI）分别为1.375～15.322、1.026～7.685]。结论 Lp（a）和Hcy 可能参与了冠状动脉粥样硬化的病变过程。Lp（a）和Hcy或可作为筛查ACS高危人群的血清学指标。
关键词：脂蛋白（a）；同型半胱氨酸；急性冠状动脉综合征
Analysis of serum lipoprotein （a） and homocysteine levels in patients with acute coronary syndrome DING Hui1，LI Zhumeng2，WANG Yin3，WANG Dong3，SHENG Huiming1. （1. Department of Clinical Laboratory，Tongren Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200336，China；2. Jiangsu University，Zhenjiang 212013，Jiangsu，China；3. Department of Cardiovascular Medicine，Tongren Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200336，China）
Abstract：Objective To analyze the correlations of serum blood lipids and homocysteine（Hcy） with acute coronary syndrome（ACS）. Methods A total of 118 patients with ACS confirmed by coronary angiography，including 30 patients with ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI），28 patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction（NSTEMI） and 60 patients with unstable angina（UA），were enrolled. Totally，44 patients with chest pain confirmed by coronary angiography showing no significant stenosis of coronary arteries were enrolled as pathological control group，and 61 healthy subjects were enrolled as healthy control group. Serum
blood lipids and Hcy levels were determined. The ACS patients were classified into New York Heart Association
基金项目：上海交通大学医学院附属同仁医院重点学科项目（TR2017xk10）
作者简介：丁 慧，女，1977年生，硕士，副主任技师，主要从事临床生化检验工作。 李朱萌，女，1995年生，学士，主要从事临床检验工作。 丁慧和李朱萌对本研究具有同等贡献，并列为第一作者。通信作者：盛慧明，联系电话：021-52039999。
检验医学2019年12月第34卷第12期 Laboratory Medicine，December 2019，Vol. 34，No. 12·1083·
（NYHA） Ⅰ-Ⅳ according to NYHA cardiac function classification. Multi-variant Logistic regression analysis was used to evaluate the risk factors of ACS. Results The levels of serum lipoprotein（a）[Lp（a）] and Hcy in ACS group were higher than those in pathological control group and healthy control group（P<0.05），while the levels of serum high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）and apolipoprotein（apo）A1 in ACS group were lower than those in pathological control group and healthy control group（P<0.05）. There was no statistical significance in serum triglyceride（TG），total cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） and apoB levels among the 3 groups（P>0.05）. Serum Lp（a） and Hcy levels in STEMI group were higher than those in NSTEMI group and UA group（P<0.05），and HDL-C and apo A1 levels were lower than those in NSTEMI and UA groups（P<0.05）. There was no statistical significance in serum Lp（a），HDL-C，apo A1 and Hcy between NSTEMI group and UA group（P>0.05）. The levels of Lp（a）and Hcy were increased with the increasing of NYHA cardiac function classification（P<0.05），and there was no statistical significance in serum HDL-C and apo A1 levels with NYHA cardiac function classification（P>0.05）. Multi-variant Logistic regression analysis showed that serum Lp（a） and Hcy were risk factors for ACS [odds ratios（OR） were 4.590 and 2.808，respectively]，and the 95% confidence intervals（CI） were 1.375-15.322 and 1.026-7.685，respectively. Conclusions Lp（a）and Hcy may be involved in the process of coronary artery disease. Serum Lp（a）and Hcy levels may be serological indicators for screening high-risk ACS population.
Key words：Lipoprotein（a）；Homocysteine；Acute coronary syndrome
急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高性心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）。ACS是一种常见的、严重的心血管疾病，是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ACSVD）较严重的一种类型。ACS的发生、发展在遗传因素和环境因素的基础上受多个危险因素的共同影响，包括吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常等[1]。有研究结果显示，脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]可以促进动脉粥样硬化，是ACSVD的独立危险因子。高水平的同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可以通过多种途径增加血管内皮损伤，增加ACS的患病风险。以低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或总胆固醇（total cholesterol，TC）升高等为特点的血脂异常是ACSVD重要的危险因素。临床上常用他汀类药物降低血清LDL-C水平来防控ASCVD。由此可见，LDL-C是ASCVD重要的干
预靶点。本研究拟探讨血脂及Hcy水平与ACS的相关性，以确认这些指标是否能作为筛查ACS高危人群的血清学指标。1 材料和方法1.1 研究对象
选取2017年10月—2018年5月在上海交通大学医学院附属同仁医院心内科住院，根据冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准（心肌缺血症状、心电图动态变化、心肌坏死标志物、冠状动脉造影发现冠状动脉内血栓形成等）[2]确诊为ACS的患者118例，其中男72例、女46例，年龄57～77岁，包括STEMI 30例、NSTEMI 28例、UA 60例。根据冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准[2]，有心肌缺血症状、心电图ST段抬高、高敏心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）升高诊断为STEMI；有心肌缺血症状、心电图非ST段抬高、高敏cTnI升高诊断为NSTEMI；有心肌缺血症状、心电图非ST段抬高，高敏cTnI不升高诊断为UA。以同期上海交通大学医学院附属同仁医院心内科因胸痛就诊，冠状动脉造影显示冠状动脉无明显狭窄，有或无斑块形成的患者44例作为疾病对照组，其中男16例、女28例，年龄（54～75）岁。全部患者排除肿瘤、严重的肝肾功能异常、严重感染、曾行经皮冠状动脉介入治疗术或冠状动脉旁路移植术、瓣膜性心脏病、
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先天性心脏病、风湿性心脏病等，如使用他汀类药物或其他降脂药物，使用时间应≤1周。以同期上海交通大学医学院附属同仁医院体检健康者61名作为正常对照组，其中男31名、女30名，年龄59～77岁，血糖、肝功能、肾功能、血脂均正常，无高血压等疾病。1.2 心功能分级
患者入院后，收集其年龄、性别、血压、心率等资料，并进行全面的体格检查，详细记录体征。按美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级标准[3]对ACS患者进行心功能分级，其中NYHA Ⅰ级68例、NYHA Ⅱ级42例、NYHA Ⅲ级5例、NYHA Ⅳ级3例。由于NYHA Ⅳ级的例数过少，因此不做分析。
1.3 全球急性冠状动脉事件注册（global registry of acute coronary events，GRACE）风险评分
通过统计ACS患者和疾病对照者的年龄、心率、收缩压、肌酐、Killip分级、入院时心脏骤停、心电图ST段改变、心肌坏死标志物（cTnI）升高等危险因素，计算GRACE风险评分，对ACS患者和疾病对照者进行危险分层，GRACE风险评分≤108分为低危，109～140分为中危，>140分为高危[4]。所有受试者均在入院 24 h内完成GRACE风险评分。1.4 血脂及Hcy检测
采集所有患者住院24 h内的清晨空腹静脉血3 mL，采集正常对照者空腹静脉血
3 mL，2 h内2 400×g离心10 min，分离血清并上机检测。采用胶乳免疫比浊法检测Lp（a），采用循环酶法检测Hcy，采用酶法检测三酰甘油（triglyceride，TG）和TC，采用过氧化氢酶法检测高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和LDL-C，采用免疫透射比浊法检测载脂蛋白（apolipoprotein，apo） A1和apo B。Hcy试剂盒购自上海高踪生物科技有限公司，其他项目的试剂盒均购自德国西门子公司，检测仪器为ADVIA 2400全自动生化分析仪（德国西门子公司）。严格按照试剂和仪器说明书进行操作，质控均在控。1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用秩和检验。采用多因素Logistic回归分析评估ACS的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。2 结果
2.1 ACS组、疾病对照组及正常对照组各项指标的比较
ACS组血清Lp（a）、Hcy水平明显高于疾病对照组及正常对照组（P<0.05）；血清HDL-C、apo A1水平明显低于疾病对照组及正常对照组（P<0.05）。血清TG、TC、LDL-C、apo B水平3组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1 ACS组、疾病对照组及正常对照组各项指标的比较
组别ACS组疾病对照组正常对照组
组别ACS组疾病对照组正常对照组
组别ACS组疾病对照组正常对照组
例数118 44 61
年龄（岁）67.14±9.75 63.36±10.5768.33±8.98
性别
男（例）721631Hcy（μmol/L）10.05（9.20～12.00）10.60（8.00～14.25）LDL-C（mmol/L）2.66（2.16～3.42）2.66（2.13～3.03）2.61（2.12～2.89）
女（例）462830
糖尿病史[例（%）]34（28.81）10（22.73）6（9.84）TG（mmol/L）1.59（1.17～2.14）2.03（1.49～2.48）1.61（0.74～1.26）apo A1（g/L） 1.13（1.01～1.23）*#1.18（1.13～1.30）1.23（0.68～1.41）
高血压史[例（%）]79（66.95）26（59.09）17（27.87）
吸烟史[例（%）]43（36.44）8（18.18）7（11.48）
Lp（a）（mg/L）90.00（53.00～194.00）94.00（62.50～161.00）HDL-C（mmol/L） 0.99（0.83～1.18）*#1.07（0.97～1.19）1.55（1.24～1.81）
TC（mmol/L）4.35（3.70～5.30）4.50（4.15～4.90）4.65（3.95～5.00）apo B（g/L）0.93（0.79～1.07）0.91（0.83～1.00）0.74（0.33～0.90）
124.00（76.00～284.00）*# 11.75（9.00～16.90）*#
注：与正常对照组比较，*P<0.05；与疾病对照组比较，#P<0.05
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2.2 STEMI组、NSTEMI组及UA组之间血清 Lp（a）、HDL-C、apo A1、Hcy水平的比较
STEMI组血清Lp（a）、Hcy水平明显高于NSTEMI组和UA组（P<0.05），血清
组别STEMI组NSTEMI组UA组
例数302860
Lp（a）（mg/L）187.50（129.00～393.50）*#163.00（105.50～339.00）123.00（84.50～297.50）
HDL-C、apo A1水平明显低于NSTEMI组和UA组（P<0.05）。NSTEMI组与UA组之间血清 Lp（a）、HDL-C、apo A1、Hcy水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
HDL-C（mmol/L）1.08（0.95～1.32）1.04（0.84～1.21）
apo A1（g/L）1.04（0.85～1.10）*#1.17（1.09～1.26）1.15（1.02～1.25）
表2 STEMI组、NSTEMI组及UA组血清Lp（a）、Hcy、HDL-C、apo A1水平的比较 [M（P25～P75）]
Hcy（μmol/L）11.25（10.05～15.00）10.40（8.30～14.45）
15.95（11.60～20.30）*#0.84（0.67～0.99）*#
注：与NSTEMI组比较，*P<0.05；与UA组比较，#P<0.05
2.3 不同NYHA分级ACS患者血清Lp（a）、Hcy、HDL-C、apo A1水平的比较
在NYHA Ⅰ～Ⅲ级的ACS患者中，随着NYHA
NYHA分级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级
例数6842 5
Lp（a）（mg/L）111.50（73.00～231.00） 160.00（90.00～377.00）* 315.00（73.00～942.00）
#
分级的增高，血清Lp（a）及Hcy水平逐渐升高（P<0.05），血清HDL-C、apo A1水平NYHA各分级间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
HDL-C（mmol/L）0.98（0.84～1.14）1.07（0.83～1.22）
#
表3 不同NYHA分级ACS患者血清Lp（a）、Hcy、HDL-C、apoA1水平的比较 [M（P25～P75）]
Hcy（μmol/L）11.60（9.10～16.95） 11.70（9.23～16.85）* 20.30（13.90～20.30）
apo A1（g/L）1.13（1.02～1.18）1.20（0.99～1.27）1.10（0.96～1.10）
1.00（0.91～1.13）
注：与NYHA Ⅰ级比较，*P<0.05；与NYHA Ⅱ级比较，#P<0.05
2.4 ACS危险因素分析
ACS组和疾病对照组以是否患有ACS为因变量，以年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史、GRACE风险评分、Hcy、Lp（a）、HDL-C、apo A1为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示年龄、吸烟史、Hcy、 Lp（a）进入回归方程，其中Lp（a）及Hcy升高为ACS的危险因素[比值比（odds ratio，OR）分别为4.590、2.808，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.375～15.322、1.026～ 7.685]。见表4。
表4 ACS危险因素的多因素Logistic回归分析因素年龄吸烟史HcyLp（a）
回归系数0.0411.0061.0321.524
OR值1.0422.7352.8084.590
95%CI1.002～1.0831.017～7.3521.026～7.685 1.375～15.322
P值0.0380.0460.0440.013
聚集，形成不同类型的血栓。ACS的发生、发展在遗传因素和环境因素的基础上受多个危险因素共同影响，包括吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常等[1]。
LAAKSONEN等[5]选取了在平均2.5年随访期内由于冠状动脉疾病死亡的稳定性冠心病患者80例作为病例组，对照组选取了80例至少有1个心外膜冠状动脉狭窄>50%，但在随访期间仍然存活的稳定性冠心病患者，结果显示，基于低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的标志物，如LDL-C、LDL颗粒数、小而密LDL和apo B在病例组和对照组之间差异无统计学意义（P>0.05）。SACHDEVA等[6]研究了541家医院中因冠心病住院治疗的136 995例患者，分析其入院时的血脂水平，结果显示有近50%的患者入院前的LDL-C水平仅为2.59 mmol/L，而只有21%的患者在入院前接受过降脂药物治疗。此外，MIRACL试验结果显示，可在ACS的初期预测复发性心血管事件风险的是血浆HDL-C，而不是LDL-C[7]。GIERENS等[8]认为是白细胞介素-6激活了LDL受体转录，随后增强LDL受体在肝脏中的活性，进而促进循环中LDL的消除。因此慢性冠心病，特别是急性发作的冠心病患
3 讨论
ACS是临床常见的急危重症之一，发病率和病死率高。ACS的病理机制为冠状动脉粥样硬化斑块破裂，使斑块内致血栓形成的物质暴露于血流中，引起血小板在受损斑块表面黏附、活化和
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者的LDL清除率可能会增强，导致血液LDL-C水平下降，影响LDL-C预测心血管事件风险的能力。但就算如此，也不应降低LDL-C预测动脉粥样硬化斑块发生风险的价值[5]。国内外血脂异常防治指南[9]均强调，LDL-C在ASCVD发病中起着核心作用，提倡通过降低血清LDL-C水平来防控ASCVD风险。血脂异常，尤其是LDL-C升高是导致ASCVD 发生、发展的关键因素[1]。本研究结果显示，将使用他汀类药物或其他降脂药物1周以上的患者排除后，ACS组血清TG、TC、LDL-C、apo B水平与疾病对照组及正常对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。可能是本研究ACS患者例数不足，有待今后扩大样本量进一步探讨。
高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）能将外周组织，如血管壁内的胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，即胆固醇逆转运，可减少胆固醇在血管壁的沉积，起到抗动脉粥样硬化作用。血清apo A1可反映HDL水平，与HDL-C水平呈明显正相关[1]。LAAKSONEN等[5]的研究结果显示，HDL相关的标志物HDL-C、HDL颗粒数、小而密HDL和apo A1在病例组和对照组之间差异有统计学意义（P<0.001），病例组与对照组比较，HDL-C、HDL颗粒数、小而密HDL和apo A1分别下降17.1%、14.3%、19.0%和12.9%。本研究结果显示，ACS组血清HDL-C、apo A1水平明显低于疾病对照组及正常对照组（P<0.05），STEMI组血清HDL-C、apo A1水平明显低于NSTEMI组和UA组（P<0.05）。目前尚无提升HDL水平的药物，血清HDL-C、apo A1水平降低，并结合其他临床指标，可提示患者易发生动脉粥样硬化，有ACS高发的风险。但不同NYHA分级的ACS患者之间血清HDL-C、apo A1水平差异均无统计学意义（P>0.05）。
Lp（a）是一种特殊的、独立的脂蛋白，其水平主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体质量和大多数降胆固醇药物的影响。在排除各种应激性升高的情况下，Lp（a）被认为是ACSVD的独立危险因素[1]。高水平Lp（a）导致ACSVD发生的机制可能为：（1）Lp（a）能在内皮细胞表面竞争性结合纤溶酶原受体，抑制
纤溶系统激活，促进血栓形成；（2）Lp（a）不但能与LDL竞争性结合LDL受体，还可以进入内皮细胞形成复合物，此复合物可与LDL受体结合，并被巨噬细胞吞噬，使巨噬细胞转化为泡沫细胞，导致动脉粥样斑块形成。童明宏等[10]的研究结果显示，Lp（a）为冠心病的独立危险因素（OR=4.930，95%CI 1.699～14.280，P=0.003）。
Hcy是一碳代谢中重要的中间体，涉及甲硫氨酸向半胱氨酸的转化。另外，Hcy还可接受5-甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，形成一个循环。这些途径的缺陷可使Hcy及其代谢物在血液中累积，引起高Hcy血症，导致内皮功能障碍。有研究结果表明，高Hcy血症可导致脑血管、冠状动脉、肾脏血管和其他血管循环障碍[11-12]。JAKUBOWSKI[13-14]提出了“Hcy-硫内酯假说”：由甲硫氨酰-tRNA合成酶催化的Hcy代谢转化为化学反应性代谢物Hcy-硫内酯，并导致人类Hcy毒性，包括自身免疫反应、细胞毒性和动脉粥样硬化。MA等[15]检测了292例冠心病患者（急性心肌梗死73例、UA 116例、稳定型心绞痛103例）和100例胸痛患者（对照组）的血清Hcy、叶酸和维生素B12水平，结果显示与稳定型心绞痛组比较，急性心肌梗死组和UA组Hcy水平平均升高4～5 μmol/L；稳定型心绞痛组血清Hcy水平比对照组高8 μmol/L。由此可见，高Hcy血症是动脉粥样硬化的标志，也是心血管疾病的独立危险因素。杨雪松等[16]等研究结果显示，Hcy为冠心病的危险因素（OR=2.308，95%CI 1.038～5.131，P=0.04）。
本研究结果显示，ACS组血清Lp（a）、Hcy水平明显高于疾病对照组及正常对照组（P<0.05），STEMI组血清Lp（a）、Hcy水平明显高于NSTEMI组和UA组（P<0.05），随着ACS患者NYHA分级的增高，血清Lp（a）、Hcy水平逐渐升高（P<0.05）。多因素Logistic 回归分析结果提示血清Lp（a）和Hcy升高为ACS的危险因素（OR值分别为4.590、2.808，95%CI分别为1.375～15.322、1.026～7.685）。这表明Lp（a）、Hcy水平不仅与ACS致病过程相关，且随着心功能分级的下降而逐渐升高，
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其水平升高可能预示着病情加重。因此，Lp（a）、Hcy可能参与了ACS病变的过程。Lp（a）、Hcy有可能成为筛选ACS高危人群的重要依据，监测ACS患者血清Lp（a）、Hcy水平的动态变化可能有利于监测ACS病情的发展。
综上所述，ACS患者体内存在脂类代谢紊乱和血管内皮受损。在ACS的发生、发展过程中，Lp（a）及Hcy均起到了一定的作用。目前，临床尚无有效降低Lp（a）、Hcy水平的手段，应进一步对Lp（a）、Hcy的生化特性、代谢、生物学功能及特异性靶向治疗进行更深层次的研究，以降低ACS的发病风险，同时为ACS的防治提供新思路。
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（收稿日期：2019-03-04）
（本文编辑：龚晓霖）
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