犬肿瘤的化疗

化疗适应症

化疗适应症：淋巴瘤、淋巴肉瘤，肺部淋巴样侵润，多发性骨髓瘤，其它血液性肿瘤或是恶性及快速转移的肿瘤。犬猫乳腺瘤，犬甲状腺上皮癌，鳞状上皮细胞瘤，传染性花柳病，血管瘤，骨瘤及口腔肿瘤包括恶性黑色素瘤。

密集治疗及维持治疗以引发肿瘤消退并保持肿瘤的消退。化疗也可以当做合并辅助治疗以延迟肿瘤再发并预防早期转移，以延长存活时间。

治疗前化疗以减少肿瘤体积以便利于放射治疗及外科手术。肿瘤的体积与化疗的效果成反比，所以在化疗前应尽量将肿瘤的体积尽量减小以达到最大的效果。

单一化疗及组合化疗的比较：毒性较小，花费较少，药效较差，较快产生抗药性。 化疗的重点在于：每一个药物都必须有效方才使用于疗程设计中。对于有重叠毒性或是类似毒性的药物应该尽量避免合并或是共同使用。药物应该间隔使用，以最大可容忍剂量投与，疗程中以不同机制的药物以达成互补的效果。 剂量决定：

治疗目标：最大的药效及最小的毒性，剂量范围很窄。最大可容忍剂量多半非常接近毒性剂量故多以体表面积计算。但也有例外，例如melphalan（简单代谢模式），doxorubicin（小型犬对此药较敏感），及cisplatin（小型犬较易发生严重呕吐现象），如果发生器官功能变化则必须考虑剂量调整。 Doxo，vincristine会造成肝脏衰竭。Cisplatin，bleomycin，methotrexate会造成肾脏衰竭。Cyclophosphamide会造成肝肾衰竭。

投药间隔非常重要，正常组织有较佳的修补功能，所以必须有足够时间让正常组织修复。治疗比例（效力：毒性）：暴露时间与杀肿瘤的效果直接成正比。持续释放剂型：opla-pt可用以减少骨瘤局部再发的概率及延缓转移。蛋白携带剂型可在口腔黑色素瘤上用于治疗。顺铂胸腔内投药以治疗中皮细胞瘤。

抗药性：对于肿瘤学来说，非常重要的课题。发生的机制包括了1.减少药物吸收。2.较少药物活化酵素的制造及分泌（1.增加药物抑制酵素。2.改变药物目的的亲和性。3.增加核算伤害修补功能。）。3.增加替代的代谢途径（增加药物清除的功能）。

化疗的毒性

化疗的毒性：1、骨髓抑制。白血球低下，血小板低下是最早发生的症状。因为红血球半衰期较长，所以贫血较晚发生。必须执行血球计数以确保白血球高于３０００ｎｅｕ/ul，血小板高于100k platelet/ul。最低点为白血球1500及血小板60k。临床症状多为败血症，点状及块状出血瘢，苍白及虚弱。如果白血球低于1000/ul，则必须采取无菌操作及注意止血并投与预防性抗生素。培养怀疑的感染样品。使用杀菌药物而非抑菌药物，使用前需注意水分摄取量及肾脏功能。输液治疗，加温及营养补充。可以考虑输血。立即停止用药，未来使用也需调整剂量。2、消化道毒性：呕吐及下痢。治疗：止吐药物，肠道活性调整剂，粘膜保证剂及吸附剂、广谱抗生素。输液支持，加温及营养疗法。在直肠炎的情况下，可以使用sulfasalazine以改变直肠菌群及减少发炎。高铁饲料及早期处理。3、过敏反应：L-asparaginase

过敏反应包括风疹、呕吐、下痢、低血压昏迷丧失意识。Doxorubicin的过敏反应包括皮肤红斑，极度瘙痒，甩头及呕吐。其他可能造成过敏反应的药物包括bleomycin，cytosine arabinoside、and procarbazine。如果发生过敏反应，应立即停止投药，给予epinephrine and glucocorticoids。Etoposide and taxol可能造成危及生命的过敏反应（大量肥大细胞去颗粒化），必须小心使用，症状包括严重血压下降、全身水肿、充血，应在注射前先行给与抗组织胺，制酸剂 ，及类固醇药物。４.心脏毒性：Doxorubicin(阿霉素)120mg/m2，20kg的犬用量30mg，。在犬只造成剂量累积性扩张性心肌病变及非剂量累积性心律不齐。在犬只一生中累计毒性范围为１５０－２５０ｍｇ/m2。因此20kg的犬用量不超过5次。心脏毒性的治疗为停止使用药物，抗心律不齐药物（propranolol），milrinone or digoxin . Diuretics(利尿剂)。Low-salt diet(低盐分食品)。及vasodilators(血管扩张剂)。５、膀胱炎：cyclophosphamide（环磷酰胺）造成无菌性膀胱炎及移行上皮细胞瘤。临床症状包括：排尿疼痛、血尿、无法排尿。治疗包括替化疗药物（chlorambucil即苯丁酸氮芥,瘤可宁）给予适当的抗生素。对于严重病例，可以考虑的缓解治疗，例如：1%formalin（）或DMSO（二甲基亚砜）膀胱内灌洗，大多数病例在四到六周内缓解。无菌性膀胱炎治疗会至少3个月，并且可能复发。６、局部皮肤毒性：doxo/actino D.vincristine.vinblastine一旦渗漏至血管外，均可能造成严重组织炎。治疗包括立即停止注射，回抽药物及5ml血液并抽。长春新碱泄露可以热敷。阿霉素不能热敷，要用冷敷，皮肤很可能会烂，慢慢恢复。皮肤移植７、脱毛及神经病变：除了毛发持续生长的品种（贵妇、雪纳瑞、古老牧羊犬，半年后会长出，但毛质变粗）外，可能发生脱毛现象，但少见、猫的胡须可能脱落，也有可能造成全身性脱毛。长春新碱可能造成周边血管病变。顺铂能造成耳神经病变及听觉丧失。顺铂也会造成严重肾衰，输液需要２４ｈ。顺铂在膀胱肿瘤或围肛腺肿瘤特别有效。

体重与表面积换算关系

体重/kg 总体表面积（㎡） 体重/kg 总体表面积（㎡） 1.0 0.10 26.0 0.88 2.0 0.15 27.0 0.90 3.0 0.20 28.0 0.92 4.0 0.25 29.0 0.94 5.0 0.29 30.0 0.96 6.0 0.33 31.0 0.99 7.0 0.36 32.0 1.01 8.0 0.40 33.0 1.03 9.0 0.43 34.0 1.05 10.0 0.46 35.0 1.07 11.0 0.49 36.0 1.09 12.0 0.52 37.0 1.11 13.0 0.55 38.0 1.14 14.0 0.58 39.0 1.15 15.0 0.60 40.0 1.17 16.0 0.63 41.0 1.19 17.0 0.66 42.0 1.21 18.0 0.69 43.0 1.23 19.0 0.71 44.0 1.25

20.0 0.74 45.0 1.26 21.0 0.76 46.0 1.28 22.0 0.78 47.0 1.30 23.0 0.81 48.0 1.32 24.0 0.83 49.0 1.34 25.0 0.85 50.0 1.36

化疗药物

第一类、甲基嵌合物：与核酸形成嵌合。属非细胞周期特异的化疗药物。（1）nitrogen mustard dirivatives(cyclophosphamide、chlorambucil、melphalan、mechlorethamine,thiotepa)、(2)Ethenimine derivatives (3)Alkyl sulphonates (4)Triazine derivatives (5)Nitrosureas １.环磷酰胺cyclophosphamide：最常用也相当有效的化疗药。单独使用或是合并使用治疗淋巴瘤，软组织肉瘤、猫乳房瘤，关节囊细胞瘤，血管瘤，猫口腔肿瘤、甲状腺癌，传染性花柳病。可能造成无菌性出血性膀胱炎，一般口服不会造成，注射会。⑴有膀胱炎患畜禁用。（2）早晨投药，确保水分摄取（3）就寝前务必排空膀胱。（4）食物可稍加盐，给予利尿剂或少量类固醇类药物。环磷酰胺可口服或输液投药。如果输液泄漏用针管抽一下。建议使用剂量200mg/m2. 一般一支是50mg。单一药物每周一次。该药效果很好，毒性较低，骨髓抑制会在两三周内出现。

２.苯丁酸氮芥chlorambucil：用于淋巴瘤，慢性淋巴球性白血病（白血球20万以上）。可用以取代环磷酰胺，在产生无菌性出血性膀胱炎病例使用。建议剂量50-200mg/m2。主要副作用为骨髓抑制及肝脏毒性。相对副作用较小。

３.苯丙氨酸氮芥Melphalan,Alkeran(c)：多发型骨髓瘤的首选用药，口腔恶性黑色素瘤。毒性类似于环磷酰胺。可长期服用。 第二类、抗代谢产物

１、甲氨蝶呤Methotrexate：用于治疗淋巴瘤，骨髓增生病变，传染性花柳病，睾丸史托利细胞瘤及骨瘤。抑制水合叶酸还原酶的效果而干扰嘌呤及嘧啶的合成。在人以高剂量使用后再以leucovorin解毒，不常用于兽医。毒性包括骨髓抑制，肾脏及肝脏伤害，呕吐及下痢及脱毛。只是对细胞某个周期有效。

第三类、抗肿瘤抗生素

与核酸形成复合物而抑制转移及蛋白形成，属非细胞周期特异化疗药物，可造成骨髓抑制，消化道毒性及脱毛。例如：Actinomycin Dactinomycin、Bleomycin、Doxorubicin（阿霉素adriamycin1）、Epirubicin、Mitoxantrone、其他daunorubicin、mitomycin、mithramycin、streptozotocin、Idarubicin。

1、阿霉素Doxorubicin(Adriamycin):又叫多柔比星，用以治疗淋巴瘤，甲状腺癌，肉瘤，猫乳腺瘤等。在猫总剂量80mg/m2以上会造成肾毒性。常用剂量建议在犬30mg/m2在猫为20-25mg/m2。毒性包括结肠炎及累及心肌毒性（》250mg/m2）。心脏毒性无法成功预测。副作用还有红斑、甩头、瘙痒。必须使用留置针，不能渗漏。乳腺肿瘤用阿霉素，3-5周一次，大概做6次。

2、米托蒽醌Mitoxantron：用以治疗淋巴瘤、鳞状上皮细胞瘤，移行上皮细胞瘤，乳腺瘤。不常引起过敏反应，心肌毒性，心律不整、结肠炎，注射部位渗漏反应，但骨髓抑制较阿霉素强。造成消化道毒性及脱毛。仅可采用静脉内给药。

第四类、酵素

最常用为L-天门冬酰胺酶L-asparaginase。抑制L-天门冬酰胺酶合成酶而减少肿瘤细胞的天门冬酰胺酸浓度进而抑制肿瘤生长。与其他药物合并使用治疗淋巴瘤及淋巴白血病，单独使用则无肿瘤抑制效果。肌肉注射以减少过敏反应。静脉内注射过敏率很高。

第五类、植物碱

与微小管结合而抑制细胞时丝的作用而造成细胞停滞在期而造成细胞死亡。 1、长春新碱vincristine（oncovin）：最常用于合并药物以治疗淋巴瘤、肉瘤、血管瘤，治疗肥大细胞瘤及传染性花柳病。该药会造成血小板母细胞提前破裂，血小板提前释放，有人用以处理血小板不足证。能够与血小板结合后再打回体内以治疗免疫引致的血小板不足。可以治疗免疫不足造成的血小板不足证。长春新碱是治疗传染性花柳病的首选药，是治疗肥大性细胞瘤的第二可选药（第一是ccnu。）。也可以单一使用治疗淋巴瘤。剂量0.025mg/kg。每周一次。

2、长春碱vinblastine：用于治疗淋巴瘤及肥大细胞瘤，会造成严重的骨髓抑制。 3、依托泊甙Etoposide：

第六类、荷尔蒙

指固醇类的药物Corticosteroids-prednisolone。Sex hormones and antagonists。 第七类。其他细胞毒杀药物。

1、顺铂cisplatin(cis-diamminedichloroplatinum2)：用以治疗骨瘤，鳞状上皮癌。膀胱肿瘤，中皮细胞瘤。该药毒性非常强，会造成骨髓抑制，肾毒性，脱毛，消化道毒性，神经毒性。最主要是肾毒性，即使使用一两次以后，都要考虑可能肾衰。必须合并给予输液治疗以避免肾毒性的发生，已有肾功能障碍的动物不可使用。用药前4小时及用药后三小时给予持续输液透析，并给与止吐剂（butorphanol or serotonin antagonists）10kg的狗每小时每公斤10ml，即每小时100ml然后输顺铂共400ml，然后再输3小时共300ml。

2、卡铂carboplatin：卡铂肾毒性较小也较不致吐，但骨髓抑制较严重。比如膀胱移行上皮细胞瘤，卡铂每三周一次，四次左右。卡铂费用大约飞顺铂的10倍。 3、羟基脲Hydroxyurea

化疗引起的副作用

淋巴瘤会治疗16-29周。开始一周一次，一个月后2周一次，3个月后3周一次，5个月后1月一次。、

肥大细胞首选ccnu。澳洲药。会造成骨髓抑制。

血小板也许会受到影响，通常没有临床上的问题。出血瘢，流鼻血，尿中带血等多半代表血小板数量降低。贫血是化疗的急性反应的情形并不多见。化疗的病畜多半是慢性的贫血。

预计白血球最低点出现时间 白血球低下症：常见临阿霉素 7-10天 床症状为安静、沉郁、长春新碱 5-7天 厌食。在人类的肿瘤病米托蒽醌 7-10天 人常常形容为流感样的长春碱 5-7天 反应。在白血球低下的顺铂 7-14天 病人常常形容为流感样卡铂 10-14天 的反应。在白血球低下lomustine 3-4周 猫一个月差异非常大 的病人发生菌血症或是环磷酰胺 7-10天 败血症时，并不见得会

出现发烧的现象或症状。需要周边多形嗜中性粒细胞才能有发烧反应。1L-1及其他淋巴动素。

败血症：肿瘤病畜的免疫系统功能不足。化疗药物更加造成免疫功能低下。感染通常为正常菌群所造成。如果未能及时发现及处理可能演变为致命状况，通常在一至两天内迅速恶化。败血症感染发生地点或系统：1、消化道会因为肠道腺窝细胞受到化疗伤害而产生更严重的症状。2、泌尿生殖系统。3、呼吸系统。4、皮肤侵入点包括外科采样、插管处等等。败血症感染常见为常在菌群。

败血症临床评估：1、血球计数及生类：颗粒球降低。血小板低下。2、血清生化检验：血糖值。3、胸腔放射线检查：肺脏侵润，在严重白血球低下状态是不会出现的。4、尿渣沉积及比重检查。5、血液培养6、其他可能感染来源。

如果发生败血症需要积极输液治疗，要用广效抗生素。最常见为革兰氏阴性菌。在人类的追踪：如果延迟24h治疗则死亡率大约50-75%。

抗生素：按照经验尽快在培养采样后开始使用。青霉素/头孢菌素+氨基糖苷类（阿米卡星）白血球低下可以使用白细胞生长刺激因子（GM-CSF）。

血小板低下：粘膜性出血，流鼻血，尿血，针点状出血。比较难治疗。有时畜主会认为只是皮肤发红。有可能出血很难控制。减少制造，包括骨髓老化，骨髓纤维化，主要是化疗引起的骨髓抑制。增加周边血管破坏，包括血管内弥漫性凝血功能异常和免疫引发。

消化道症状：1、多数药品会合并发生消化道紧张状态。2、某些药品会发生急性呕吐，可能是与中枢神经系统有关的机制，几次呕吐中枢。3、如果是因胃肠毒性而造成的呕吐及下痢症状通常是延后发生及较慢性的反应。造成消化道上皮损害而产生的症状，3-7天后才会出现症状。

造成呕吐症状的药物如下 高度致吐性 Cisplatin顺铂 dacarbazine Doxorubicin阿霉素 中度致吐性 carboplatin cyclophosphamide procarbazine 轻度致吐性 1-asparaginase chlorambucil cytarabine dactinomycin streptozocin vinorelbine mitoxantrone vincristine vinblastine melphalan fluorouracil hydroxyurea

消化道毒性的临床症状：食欲下降---严重呕吐，下痢，沉郁。少于百分之五需要住院及支持治疗。消化道毒性的治疗：1、支持治疗：禁食（通常不超过24小时），输液补充体液，监控电解质及血糖，抗生素治疗，监控白血球，监控体温。

消化道毒性之处置胰腺炎：在多种药物治疗均可能发生。如：1-asparaginase,azathioprine,glucocorticoids。与多数胰腺炎的对症治疗相类似。有可能致命。坏死性或出血性胰腺炎均有可能发生。

消化道毒性及副作用回肠麻痹：金毛常见，回肠麻痹会造成急性腹痛及呕吐症状。主要见于长春新碱。通常会在化疗后3-5天后发现症状。腹腔放射学检查可见大量高度扩张的肠管。也许是因为肠道神经病变。以后避免使用，用一个促进肠道蠕动的药物就好。

恶性体液渗漏：胸腔易发生致命危险，诊断性及治疗性引流。双侧性或两种以上的体腔渗漏多半都有肿瘤发生的机会。许多不同肿瘤需要详细病史来协助确认。恶性渗漏的治疗：1、移除造成症状的病因。2、体腔内化疗：铂络合物药物为主要用药。3、pleurodesis：以化学物质灼烧胸膜以抑制渗出。Tetracycline，talc，adriamycin。非常疼痛。4、引流：可能造成低蛋白血症。恶性渗漏的治疗心包积液：1、通常与右心房肿瘤有关，如血管瘤，中皮细胞瘤，其他肿瘤压迫。2、有可能心脏回血不足cardiac tamponade。3、心包穿刺引流。

前腔静脉阻塞：会造成头颈部水肿。胸纵膈肿瘤阻塞静脉回流，比如胸腺瘤淋巴瘤。必须做减容处理以减缓症状。 骨溶解病变：极度疼痛、原发性骨瘤、转移性乳腺瘤或转移性前列腺肿瘤会造成骨溶解病变。需要局部控制，因为会疼痛。

血液里球蛋白过高，需要放血，20斤可以放100ml。然后输液生理盐水。

视网膜病变：出血，淤血性心衰竭。治疗放血，透析，20ml/kg。然后补水30ml/kg。

过敏反应的临床处置：1、立即停止药物的使用，确保气道通畅。2、给予短效类固醇药物。例如：地塞米松（0.25-1mg/kg 静注）或者甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠（30mg/kg 静注）。3、给予抗组织胺苯海拉明（1mg/kg 静注或2mg/kg 肌注）4、给予晶体溶液（生理盐水0.9% sodium chloride.Normosol，乳酸林格氏液lactated Ringer’s solution）如果血压降低，则在犬90ml/kg/hr，在猫44ml/kg/hr。5、若有休克状况，给予epinephrine（肾上腺素） (0.01ml/kg 1:1000 epinephrine iv 或io；0.2-0.5ml/kg im )如果症状无法缓解则可每15-20min持续给予。 如果贫血，则建议输血： 血液制品 全血 浓缩红细胞 新鲜冷冻血浆 血小板

推荐剂量 10-20ml/kg 6-10ml/kg 6-10ml/kg 1u/10kg 输液速度 配血试验 4-hr infusion 4小时内 需要 4-hr infusion 4小时内 需要 4-6ml/min 1-2hr infusion 不需要 不需要 肿瘤旁症候群

肿瘤旁症候群：1、恶病质：消瘦 ，原因不明，多半认为与肿瘤分泌的因子有关。肿瘤病畜

多有过度消耗的疾病，营养补充是重要的课题。必须氨基酸，不饱和脂肪酸，抗氧化物。2、外源性荷尔蒙：高血钙血症，低血糖血症，红血球生成素过量。3、增生性骨病。4、血液造血-凝血功能异常。（1）贫血：最容易诱发的血液异常。慢性炎症如贫血，失血性贫血，白血球增生性贫血，微血管病变引起的溶血性贫血，免疫引致的溶血性贫血，造血异常，化疗引致的非再生性贫血，脾功能过激，组织球髓内增生，巨核球性贫血，红血球不再生。（2）白血球增多：机制不明，多数认为与血球生成因子或组织坏死相关。（3）血小板低下症：发生率36%，减少血小板制造，血小板在微血管中隔离，增加血小板消耗，增加血小板破坏；最显著的血功能异常。（4）γ球蛋白增多症：常见于淋巴瘤，淋巴白血病，及原发性巨球蛋白血症。5、发热：与肿瘤生成的淋巴动素（1L-1）或活化巨噬球释放淋巴动素（1L-6）6、神经异常。7、高血钙：狗最常见于淋巴瘤70%。也见于肛门顶泌腺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肿瘤骨转移及浸润，副甲状腺癌。

高血钙的症状：轻度时，可能只是多尿。当血钙高于18mg/dl，虚弱、呕吐、心搏过慢则为主要症状。需要住院积极输液治疗。治疗造成高血钙的原因。输液、利尿、钙嵌合物。无钙输液（0.9%生理盐水》66ml/kg/day with urine output goal of 2ml/kg/hr）。速尿（2-4mg/kg sc、po）、泼尼松（1-2mg/kg po.sc）但须剔除淋巴瘤。Bisphosphonates 较受欢迎（1mg/kg 250ml超过2小时）

8、低血糖血症：见于胰岛腺瘤，肝细胞癌，肝癌，浆细胞瘤，淋巴瘤，平滑肌瘤，口腔黑色素瘤，血管瘤，唾液腺瘤。