人类基因组计划_HGP_的提出及重大意义

人类基因组计划(HGP)的提出及重大意义

郭晓华

(沈阳教育学院生物系,辽宁沈阳　110016)Ξ

　　摘要:人类基因组计划是一项庞大的科学工程。自1990年起,历经10年多时间,在诸多研究领域取得了显著进展和辉煌成就。目前,人类基因组计划业已成为探索人类生老病死等生命奥秘的重大计划、成为征服人类顽疾有希望的计划、成为推动生物产业化发展的前沿计划。本文仅就人类基因组计划的提出和重大意义作以梗概阐述。

关键词:人类基因组计划;基因组学

中图分类号:Q34311　文献标识码:A　文章编号:1008-3863(2002)02-0114-03

　　美国东部时间2000年6月26日,国际人类基因组计划

(HumanGenomeProject,HGP)的美、英、法、德、日、中6国协作组向世界联合宣布:人类生命蓝图———人类基因

白质是生物功能的执行者。由于蛋白质相对于基因的多态性、空间结构变化的多样性、修饰的复杂性、蛋白质间的相互作用以及不同物种、不同生长发育阶段和生理状态表达的差异性等错综复杂的作用关系,孤立地研究一种或几种蛋白质与某些基因的简单关系远远不能从整体水平上全面地揭示基因对生物发育的整体决定作用,更不能清楚地解释生命的运动规律和疾病的发生机制。只有从整体水平研究基因与蛋白质的关系,才能从根本上了解生命本质和现象。因此,科学家们在众多生命科学计划中最终选择了以DNA测序为基本特征的“人类基因组计划”作为突破生命奥秘和攻克人类顽疾的新的启动计划。

美国国会于1990年10月1日正式批准启动的“人类基因组计划(HGP)”,拟在15年内投资至少30亿美元进行人类基因组分析。同时,美国能源部(DOE)和美国国立卫生研究院(NIH)共同制定了第一个五年计划实施目标

(1991-1995),包括人类基因组的遗传图谱、物理图谱和

组“工作框架图(workingdraft)”已经完成。它的问世标志着人类在研究自身规律的过程中迈出了至关重要的一步,也预示着人类在探索生命奥秘的历史进程中翻开了新的篇章。

一、人类基因组计划的提出

生存与健康是人类的头等大事。当今,人类面临着生老病死以及环境、资源的严峻挑战。有些旧的顽症挥之未去,新的疾病又此起彼伏,已近绝迹的传染病卷土重来,一些顽固性疾病和遗传病仍缺乏显效率高、低毒副作用、方便、实用的治疗手段。现有的临床技术和药物疗效远不能满足人们求医问药的需求。这一切都呼唤着科技创新时代的到来。

人类在对癌症等疾病的数十年研究中发现,根据细胞病理、生理生化指标和临床症状进行药物设计和治疗有一定局限性,在某种程度上不能突破对疾病本质和遗传机制的认识,这样限制了药物设计的准确性和药物直达靶位的方向性,也限制了医疗和制药技术的跨越式发展。

科学家们在长达半个世纪的探索中还发现,把一种生物学功能简单地与一种或几种基因对应起来的研究方法,并不能明确地阐明生物学功能与基因本质的内在联系。蛋

几种模式生物的DNA序列图谱等。经过研究者的积极努力,第一个五年计划提前完成。1993年,为了扩展和修改第一个的计划项目,又制定了1994-1998的目标策略。

1998年底,根据第一个五年计划的目标完成情况,又出台

了1998-2003年第二个五年计划的具体目标。

时至2000年6月,原定2003年完成的“工作框架图”

(包括遗传图谱和物理图谱)提前了3年:届时已组装好的

Ξ

收稿日期:2002-01-11

作者简介:郭晓华(1961-),女,辽宁省台安县,沈阳大学师范学院生物系,副教授。

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郭晓华　人类基因组计划(HGP)的提出及重大意义

“工作框架图”覆盖了人类基因组的97%,其中至少85%的DNA序列已经组装得准确无误,没有“空洞”(gap)的连续片段的平均长度为20万个核苷酸左右。其总体质量也远远超过了预定指标:50%以上的序列已非常接近最终“完成图”的质量要求,1812%的序列已达到“完成图”的标准。其中,21号和22号染色体“完成图”的核苷酸准确率已达99199%以上,允许“空洞”也已满足最终要求。完整的人类基因组序列测定预计在2003年完成。目前,国际人类基因组计划的重点已转入“完成图”的重叠群连接阶段。迄今为止,应用“工作框架图”及其DNA序列,多达数十种与疾病有关的基因被定位、克隆。

随着人类基因组计划的全面推进,其研究重心已逐渐由结构基因组转向功能基因组,HGP进入了后基因组时代。以探索基因表达和调控规律、构建基因表达图谱、实施人类基因组计划外延目标的后基因组计划正在兴起:蛋白质组学、模式生物与比较基因组学、人类基因组多样性、药物及医学基因组学、基因治疗以及DNA测序技术和蛋白质分析与鉴定技术等方面的研究如火如荼,带动了生物科学与计算机应用的相互交叉,推动了生物信息学的飞速发展。数学、物理、化学、信息和材料科学的综合交叉,生物化学、病理学、药理学与基因组学的学科重组,具有鲜明时代特征的产业化技术以及先进管理模式的引进,使HGP业已成为生命科学领域的第一项庞大工程。

二、人类基因组计划的重大意义

HGP堪称继美国的“曼哈顿计划”和“阿波罗登月计

使现代医学从基因入手治疗各种与基因异常相关的疾病,并开展以基因为基础的新药研制。随着基因组“工作框架图”的问世,许多致病单基因被确定为候选基因,并逐步对其结构与功能进行了分析。目前,多基因遗传病已成为疾病基因组学研究的重点,引发多基因病的数个基因的

SNP及其特定组合可能是造成疾病易感性的最重要原因。

因此,基于群体中某种疾病与某个特定等位基因频率的相关性进行SNP的关联分析(associationanalysis),可能是研究多基因病发病机理的关键所在。个体之间的遗传多态性导致不同个体对药物反应的差异性,因此,现代医学呼唤基因治疗方案的个体化。

3.“工作框架图”的问世推动了模式生物基因组研究

人类基因组“工作框架图”的建立带动了小鼠、大肠杆菌(E.coli)、酵母菌(S.cesevisiae)、美丽线虫(C.

elegans)、果蝇(Drosopohila)等模式生物以及近30多种微

生物全基因组破译和一些其他生物DNA图谱绘制,也推动了人类基因组计划向纵深方向发展。模式生物在功能基因组研究中发挥着越来越重要的作用。酵母双杂交系统的问世为研究蛋白质之间相互作用关系的分子机制以及蛋白质与基因之间的相关性提供一种十分有效的分析方法。建立人类遗传病的小鼠动物模型既可利用同源基因进行人类致病基因的定位和克隆,又可以通过建立转基因小鼠分析人类致病基因的功能。小鼠基因剔除技术作为研究人类致病基因表达的重要手段正被人们所关注。脊椎动物河豚鱼

(Fugurubripes)因与人类基因数大致相当且内含子少,被

划”之后的第三大科学计划。

1.鉴定人类全部基因,揭开人类生命的奥秘

视为人类基因组最好的模式生物。果蝇基因组是无脊椎动物中在进化保守序列上与人类最为接近的。果蝇专一性组织的表达系统———GAL4-UAS可对特异性组织的基因表达进行有效研究。线虫的基因组测序已经完成,结果显示

50%以上的线虫基因组序列与人类基因组显著匹配。大肠

基因组学是从整体上研究一个物种的所有基因结构和功能的新科学。它将从整体上揭示生物活动规律的奥秘。人类基因组DNA序列共有30亿个碱基对,但控制人类性状的基因仅占全序列的3-5%(约6-10万个基因),迄今,已鉴定的人类基因约有4万个。目前,科学家们正在碱基测序的基础上,致力于开展对碱基如何组成基因和人类全部基因的位置、结构和功能的研究。这项工程最终可以解读人类DNA的全部核苷酸,建立人类遗传物质的一整套信息数据库,并逐步掌握生物种群所具有的全部遗传信息。在实施HGP的同时,1993年,人类基因组多样性计划

(HumanGenomeDiversityProject,HGDP)又开始启动,其研

杆菌及其他微生物基因组研究进展相当迅速,可为人类致病基因研究提供有价值的参考。

4.HGP将带动生物制药产业迅速崛起

HGP的实施使人类在了解致病遗传机理和发现新基因

上迈出了至关重要的一步,这为基因药物设计提供了重要的理论基础和设计原则。在HGP巨大成果的推动下,各制药企业已在基因药物领域展开前所未有的竞争,不惜投入巨额资金抢占新药开发的制高点,以获得专利权。这将使生物制药产业发生空前的变革。虽然基因药物真正走入临床还需数年时间,但从一个肥胖基因价值可达9000万美元中不难看出,人们已经特别关注与人类健康相关的各种致病基因的开发和应用。现已成功分离的亨廷顿氏舞蹈症、杜氏肌营养不良、哮喘病、乳腺癌等各种癌症、糖尿病等

70多种遗传病基因,将可能首开基因制药产业的先河,商

究目标是通过不同种族和人群分子多态性(如微卫星多态

MS、Alu序列、单核苷酸多态SNP、线粒体DNA等)的比

较,分析人类起源、进化、迁徙与分子多态变化事件的相互关系,研究不同地理区域人群和种群的遗传个体差异性以及与进化的关系,为生物起源、进化的规律性探索提供证据,最终建立来自全世界人群的遗传多样性信息库。

2.HGP将把人类带入基因医学的新时代

HGP最初是作为一项治疗肿瘤等疾病的突破性计划提

家可能要从中获得巨大的产业利润。基因制药业将成为未来经济的重要支柱产业之一。

5.HGP对相关生物技术产业将产生有力的推动作用

出的,因此,该计划一直将疾病基因的定位、克隆、鉴定作为研究核心,形成了疾病基因组学。其主要目标之一是

迄今为止,现代生物技术涉及到医疗卫生、制药工业、

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沈阳教育学院学报　2002年第2期

环境改造、食品改良等与人们生产生活息息相关的许多领域。目前,人们所关注的转基因动植物(包括转基因食品)、高等动物的整体克隆、“人工器官”的活体培养、人类疾病的基因诊断和基因治疗、DNA疫苗等新技术已经对人类健康及其赖以生存的环境产生了深刻的影响。HGP所获得的庞大的DNA序列信息,将为生物技术的研究提供指导性依据。日前,在《科学》(Science)上发表的利用猪基因敲除技术将猪体内的排斥人体器官基因(GGTA1)进行剔除,将突破异种间器官移植的排斥障碍,使异种器官移植向前迈一大步。HGP的大规模运作也将推动生物技术科研与开发并肩走向操作的规模化、自动化,这无疑会使生物技术在未来经济发展中占有及其重要的位置。6.HGP促进学科交叉与重组HGP的深入发展诞生了许多新学科、新领域,包括以

生物信息资源的收集、储存、分析、利用、共享、服务、研究与开发为核心的生物信息学(bioinformatics);以跨物种、跨群体的DNA序列比较为基础,利用模式生物与人类基因组之间编码顺序和组成、结构上的同源性,研究物种起源、进化、基因功能演化、差异表达和定位、克隆人类疾病基因的比较基因组学(comparativegenomics);以蛋白质整体水平表达和空间构象与功能的相关性为主要目标,以研究基因组DNA序列与蛋白质之间错综复杂关系为主要内容的蛋白质组学(proteomics);以基因组学与临床医学、医药产业的密切结合为基本特征,以基因治疗为突破口,研究不同个体疾病、药物反应与DNA多态关系的医学基因组学(medicalgenomics)和药物基因组学(pharmacogenomics)等等。

参考文献:

[1]CollinsFSetal.Science,1998.282(23):682-689.[2]陈竺,等.自然杂志[J].2000,22(3):125-133.[3]DunhamIetal.Nature,1999,402(2):489-495.[4]HattoriMetal.Nature,2000,405(18):311-319.[5]DulbeccoR.Science,1986,231(4742):1055-1056.[6]FieldsSFandSongOetal.Nature,1989,340(20):245-246.[7]ThompsonSetal.Cell,1989,56:313-321.

[8]BrennerSetal.Nature,1993,366(6452):265-268.[9]KerstinGandGabrielleLB.Genome,1996,39:174-182.[10]GoodfellowP.NatGenet,1997,16(3):209-210.

[11]AbringerSetal.CurrOpinGenetDev,1997,7(3):410-415.

[12]郭晓华.人类基因组计划研究概论[M].沈阳:辽宁大学出版社,2002(1).

ThepropositionandtheimportantsignificanceofHumanGenomeProject(HGP)

GUOXiao2hua

(ShenyangCollegeofEducation,Shenyang110016,China)

Abstract:TheHumanGenomeProject(HGP)isagreatscientificproject.From1990tonow,ithasobtainedthesubstantialadvancesandthegreatachievementsinmanyfieldsofresearch.Atpresent,HGPhasbecometheimportantprojectofprobingintothelifeabstrusenessofhu2man’sbirthandoldnessandillnessanddeath,andthehopefulprojectofconqueringthehuman’sstubborn-illness,andtheprospectiveprojectofpromotingthedevelopmentofbiologicalindustry.ThepapersummarizestheproposedbackgroundandtheimportantsignificanceofHumanGenomeProject(HGP).

Keywords:HumanGenomeProject(HGP);genomics

(责任编辑　吕成学)

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