药物临床试验质量管理规范（GCP）培训讲义
第一节 概述
药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）是新药研究开发中所推行的一系列标准化规范之一。如生产规范（Good Manufacturing Practice，GMP）；实验规范（Good Laboratory Practice，GLP）；临床试验规范（GCP）；上市后药物监督规范（Good Post Marketing Surveillance Practice， GPMSP）。
临床试验是新药研究开发过程中的重要一环，起着对新药的安全性和有效性在上市前进行最后评价的关键作用。为了保证临床试验过程的规范可靠，结果科学可信，同时保障受试者的权益和生命安全，许多国家均制定并实施了药品临床试验的管理规范，即GCP。因此保证临床研究过程规范、数据真实、结果可靠和保护受试者是GCP的宗旨，是GCP的核心。
一、GCP的基本概念
GCP的定义：
WHO对GCP的定义：一套临床研究，包括设计、实施、监查、终止、稽查、报告和记录的标准，以保证临床试验科学合理并符合伦理原则，而且试验药物的性质（诊断、治疗或预防）被适当地记录。
ICH对GCP的定义：一套有关临床试验的设计、组织、进行、监查、稽查、记录、分析和报告的标准，该标准可保证试验结果的准确、可靠， 并保证受试者的权力、整体性和隐私受到保护。
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我国对GCP的定义：药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。
二、实施GCP的目的
1. 用赫尔辛基宣言原则指导医师进行人体生物医学研究，确保受试者（病人）的权益与隐私得到保护，不受损害。
2. 确保新药临床试验研究结果数据精确，结果可信。对新药安全有效性作出正确评价，使合格的产品上市，确保人民用药安全有效。
三、GCP的历史回顾
GCP的核心及有关的规定起始于赫尔辛基宣言（Declaration of Helsinki）。当时， 在国际上已发生了数起研究人员滥用人类受试者进行临床试验的事件。例如在20世纪50年代有研究者在不告知试验性质的情况下用弱势人群的受试者如囚犯、残疾人和孕妇进行放射性物质的试验。再如美国研究者自1932年起对黑人梅毒患者进行长达40年的跟踪研究，在此期间，研究者既未告诉受试者身患何病，也不提供任何治疗，甚至在发现了可有效治疗梅毒的青霉素后，仍不对受试者施与治疗，直至70年代被曝光。为了保护受试者的权利，1964年7月在芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会通过赫尔辛基宣言。该宣言成为所有包含人类受试者的医学研究必须遵循的道德准则。
1975年世界卫生组织发表了“评价人用药物的指导原则”，同年临床药理学杂志发表了“人体试验中伦理道德的考虑”，对人体试验中道德标准引起了重视。
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世界各国中，美国是最先把GCP原则订在国家药品法规中的国家。1969年起，美国FDA规定新药的临床试验必须提供随机对照临床研究的结果。此后，为了保证临床试验的规范性和可靠性，并保护受试者的权益，FDA颁发了一系列有关临床试验的法规或指导原则。所有这些均构成了GCP的核心内容。随后，其他国家的药品监督管理部门纷纷仿效了FDA制定并颁发了各国的GCP。1989年北欧药品管理部门颁发了第一个国际区域性的GCP，即北欧GCP指导原则。1992年欧盟颁发了GCP指导原则。至1997年前大多数欧洲国家已经在按照原则进行临床试验。1995年WHO也颁布了GCP指南，希望其成员国都能够遵守这个共同标准。迄今，美国、日本、澳大利亚、加拿大、法国、德国、奥地利、荷兰、意大利、西班牙、比利时、瑞士等，GCP均已成为法规。在这些国家，如果不遵守GCP的条款，那么，药品审评部门将拒绝接受制药公司为新药注册提交的临床数据，理由是这些数据的可靠性值得怀疑。
四、GCP在我国的实施
我国自1986年开始了解国际上GCP发展的信息。1992年派员参加了WHO的GCP指南的定稿会议。1995年成立了由5位临床药理专家（李家泰、桑国卫、诸俊仁、汪复、游凯）组成的起草小组。1998年3月卫生部颁发了《药品临床试验管理规范（试行）》。1999月9月1日正式颁发并实施我国《药品临床试验管理规范》。2001年12月1日开始实施的
《药品管理法》，明确规定药物临床试验必须执行GCP。
第二节 GCP对受试者保护
对受试者的人格尊严、健康、安全和合法权益的保护是GCP宗旨之一和重要内容。受试者的权益
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主要包括对参加临床试验的知情权、隐私权、自愿参加和退出权、试验药物（或对照药品）的免费使用权、发生不良事件时获得及时救治权、发生严重不良事件时的被赔偿权等等。
一、保护受试者的措施
1. 在临床试验中严格遵循《赫尔辛基宣言》。各国或组织的GCP都把赫尔辛基宣言作为临床试验中保护人类受试者的道德伦理准则。
2. 对研究者的资格及所能支配、调动的医疗资源作出规定。我国的GCP规定主要研究者必须在医疗机构具有任职行医资格；临床试验必须在有良好的医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行，该机构应具备处理紧急情况的一切设施。《药品管理法》规定从事临床试验的机构必须经资格认定。
3. 临床试验方案与修改及其他有关文件必须经伦理委员会批准，并严格按照试验方案的要求入选和排除病人。
4. 在开始试验之前，获得每一受试者的知情同意。
5. 受试者在试验过程中发生不良事件时，必须及时给予救治；发生不良事件时，还应及时通知伦理委员会和药品监督管理部门。
二、伦理委员会
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伦理委员会定义：
伦理委员会（Ethics committee，EC）在美国又称为机构审查委员会（Institutional review board，IRB），是由医学专业人员、法律专业人员和非医务人员组成的独立组织，其职责为审查临床试验方案是否符合伦理道德，并为之提供公众保障，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。由于伦理委员会工作应不受到任何干扰或影响，所以伦理委员会有时被称为独立委员会（Independent ethics committee，IEC）。
伦理委员会组成：至少5人组成，包括医学、非医学专业人员、两种性别、有伦理或法律专业人员参加，至少1名非临床研究单位的人员。
伦理委员会职责：
1. 决定一项临床研究是否可以进行；
2. 审查试验方案；
3. 审查研究者的资格；
4. 审查知情同意书及签署过程；
5. 审查研究者手册；
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6. 审查试验方案的任何修改
7. 审查受试者入选方法，包括招募颁发或广告；
8. 接受严重不良事件报告。
伦理委员会审核的资料：
1. 试验方案；
2. 受试者的知情同意书和知情同意的程序；
3. 入选受试者的方法和途径；
4. 新药的安全性资料，如临床前安全性评价资料和已有的临床安全性资料；5. 研究者手册；
6. 受试者的赔偿和保险措施；
7. 研究者的简历；
8. 伦理委员会要求的其他资料等。
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伦理委员会审议的重点：
1. 研究者的资格、经验以及是否有足够的时间参加该项临床试验；
2. 研究机构的人员配备及设备条件等是否符合试验要求；
3. 试验方案是否适当，包括受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；
4. 受试者入选的方法是否适当；
5. 向受试者或其家属或监护人或法定代表人提供的有关试验的信息资料是否完整易懂；获取知情同意书的方法是否适当；
6. 受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗或补偿、保险措施是否适当；
7. 对试验方案提出的修正意见是否可以接受；
8. 在试验过程中要定期审查临床试验中受试者的风险程度；
伦理委员会的审核决定：
1. 同意；
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2. 作必要的修正后同意；
3. 不同意；
4. 终止或暂停已批准的试验。
三、 知情同意
GCP不允许受试者对试验不明了，或者强制性地参加试验，因此在开始试验程序之前，研究者必须得到受试者的知情同意书。知情同意包括两个步骤：其一，知情，即让受试者知晓和明了与临床试验相关的必要信息。其二，同意，即受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程。
知情同意的四个基本要素：
1. 必要信息；
2. 充分理解；
3. 完全自愿；
4. 书面签署。
知情同意的过程：
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研究或其委托执行知情同意过程的人，应当对受试者不明白的内容或提出的任何与试验有关的问题，给予详尽而清楚的解释。对无能力表达同意的受试者，应向其法定代表人提供上述介绍与说明。在受试者认真阅读了知情同意书的内容并就任何有关的问题向研究者咨询并获得满意的说明之后，应当给受试者足够的时间以便使其考虑是否愿意参加试验。
知情同意书的签署：
在候选的受试者充分阅读并理解知情同意书的内容后，如果同意参与该临床试验项目，则由受试者或其法定代表人在知情同意书上签字并注明日期。执行知情同意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签字并注明日期。
在受试者或其法定代表人均无阅读能力时，则在整个知情过程中应有一名见证人在场，受试者或其法定代表人口头同意，并由见证人签名和注明日期。
对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意，研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，例如患了不治之症的病危病人，如果参与了新药试验，存在获得缓解疾病或延长生存期的可能时，则这些病人也可以进入试验，同时应由其法定监护人签名并注明日期。
如果受试者、见证人或监护人签字的知情同意书均未取得，则必须由研究者将上述情况和不能取得的详细理由记录在案并签字。
知情同意书应一式两份，双方各一份。
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第三节 GCP对有关人员职责的要求
GCP明确规定了对临床试验有关人员，包括研究者、申办者的职责要求，所有人员都要严格按照GCP的要求各司其职，各尽其责。
一、研究者的职责
1. 保证有充分的时间、资源、设备和合格的研究人员投入所进行的临床试验。
2. 了解研究者手册中所述药物的性质。
3. 确保按照试验方案的要求入选足够的合格受试者。
4. 熟知并愿意严格遵守试验方案、GCP原则和有关法规。
5. 向伦理委员会提交试验方案以得到批准。
6. 向所有参加试验的受试者提供足够的信息并获得知情同意书。
7. 严格遵循伦理委员会和管理部门批准的方案，对试验方案的修正必须通知有关各方。8. 保存所有经筛选的受试者的记录和所有参加者的情况。
9. 正确地收集、记录和报告数据。
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10. 适当地使用、保存和管理试验用药。
11. 向GCP法规规定的有关各方及时报告任何严重的不良事件或不良反应。
12. 接受申办者的监查或稽查，以及药品监督管理部门的视察或检查。
13. 试验结束后撰写并签署总结报告。
14. 保证所有有关受试者的情况及申办者提供的资料得到所有参加试验人员的保密和尊重。15. 在临床试验进行中或之后的一定时间内为受试者提供充分和安全的治疗。
二、申办者的职责
1. 建立详细的标准操作规程（SOP）并培训有关人员。
2. 准备试验方案，并得到研究的同意。
3. 选择合适的研究者并进行研究前的现场考察。
4. 提供研究者手册中的试验药物的资料并及时更新。
5. 得到药品监督隔离部门对临床研究的批准。
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6. 确保试验方案经伦理委员会批准。
7. 提供按照GMP标准生产、包装和标注的试验用药。
8. 向药品监督管理部门和伦理委员会报告任何严重的不良事件或不良反应。
9. 准备符合GCP和有关法规的总结报告并得到研究者的同意。
10. 为伤害或死亡事故提供足够的赔偿或保险，为研究者提供责任损失补偿保险
11. 与研究者就数据的处理、结果的报告和研究数据的发表签订协议。
12. 建立独立的质量保证系统，委派合格人员对临床试验进行监查和稽查。
13. 按规定保存临床试验的有关资料。
三、监查员的职责
1. 作为申办者和研究者之间的主要联系渠道。
2. 遵守公司的SOP。
3. 熟悉试验药物、试验方案、病例报告表、知情同意书、SOP、GCP的有关法规和要求。
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4. 在试验开展之前、过程中和结束后监查研究者，核查试验是否严格按照试验方案进行，保证所有的数据记录准确，核实在开始任何试验步骤前获得了所有受试者的知情同意书。
5. 确保试验承担单位具有从事临床试验所需的设备和人员。
6. 保证所有研究单位的人员已充分告知了有关研究的所有情况，而且人员的配备符合试验方案的程序。
7. 确认所有的病例报告表填写正确，与原始记录一致，并告知研究者任何错误的遗漏。
8. 检查研究用药的供应、储存、分发和回收情况，并核查有关记录，其内容应属实并符合要求。
9. 协助研究者进行必要的通知和申请事宜。
10. 在每一次现场访查后向申办者提交书面报告，在每一次电话或其他方式的联系后向申办者作及时的汇报。
第四节 临床试验文件和资料的管理
临床试验资料的文件和资料包括两方面内容：一方面是各项临床研究工作的依据性文件。如试验计划、试验方案、试验合同、SOP及研究者手册等。另一方面是临床试验中的记录性文件。例如知情同意书、伦理委员会批件、原始病历、病例报告表、各种测定和化验的报告、药品计数记录等等。
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试验数据管理的目的就是把来自受试者的数据迅速、完整、无误地入选报告。所有涉及数据管理的各种步骤均须记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。GCP的任务之一就是保证这些数据的质量，即真实、完整、准确、可靠、及时。因此，GCP要求每项操作、工作、数据等都要及时而准确地做好书面记录。只有存在记录，才能证明相关行为发生过，才能证明试验是严格按照有关法规及试验方案进行的。文件及资料管理包括制定、批准、实施、记录、归档和保存等。
一、文件的管理
病例报告表（Case report form，CRF）：所有病例报告表或其他原始数据的复印件上所做的修改必须以不覆盖原记录的方式进行，不能使用涂改液，应在有误的地方划单线并插入改正的数据，同时注明原因、日期、研究者的签名。病例报告表上记录试验值和参考值范围偏离临床可接受的参考范围数值必须进行评价并由研究者给予说明。
原始文件：是指原始的文件、数据和记录。例如医院记录、临床及办公室图表、试验室记录、备忘录、受试者日记、发药记录、仪器记录的数据、相片、受试者档案以及保存于参与试验的药房、实验室和医疗技术部门中的记录等。病例报告表中的所有记录均必须与原始记录保持一致。
在有些情况下，有些重要而不可复的原始文件，应当留下副本，以免原始文件遗失或损害。再复制不得作任何修改。研究者必须签名并注明日期证明其真实可靠。
如有可能，原始文件必须和CRF一起保存，以方便核对数据。
二、临床试验必须保存的文件
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1. 病例报告表
2. 研究者手册
3. 试验方案
4. 与申办者签订的合同
5. 知情同意书及更新件
6. 受试者招募材料
7. 伦理委员会批文
8. 药品监督管理部门的批文
9. 研究人员履历表
10. 研究人员签名样本
11. 实验室等记录
12. 样品记录
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13. 试验用药记录
14. 试验监查报告
15. 受试者筛选表
16. 受试者入选表及识别码表
17. 数据更正表
18. 不良事件记录及报告
19. 总结报告
20. 其他文件：如会议记录、电话记录、传真、通讯录等
三、文件、资料的档案保存
保存期限：研究者必须按照GCP的最低要求保存各种试验资料、记录及文件，直到申办者声明不再需要保存为止。病人档案和其他原始数据必须保存到企业、医院、GCP所规定的最短期限。ICH GCP要求将试验数据保留到在得到市场许可后2年。实际上，通常的国际做法是将与试验有关的临床文件保留15年以上。甚至在整个产品的生存期内进行保留。我国要求将试验数据保存至临床试验结束后至少5年。申办者保存的资料则要求保存至新药批准后至少5年。
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保存条件：受试者的档案可由研究自己保存，也可由医院的档案室集中保存。其他的临床试验特定的档案必须有研究者或基地保存在专用且安全的场所。临床研究基地应有专门的档案室。应设立临床试验资料管理的制度。
保存形式：归档的数据可以是缩微胶片或电子记录的方式保管。但是必须保存备份和在需要时能够方便地得到打印件。
第五节 GCP对临床试验质量的保证
一、标准操作规程
定义：标准操作规程（Standard operation procedure，SOP）是为了有效地实施和完成临床试验而针对每一工作环节或操作制订的标准和详细的书面规程。
如果说GCP的各项原则是“树干”的话，那么各项SOP就是树干上的枝叶。
意义：制定SOP的最根本目的是保证临床试验按照GCP规范地实施，有助于严格控制在临床试验中存在的或出现的各种影响试验结果的主客观因素，尽可能地降低误差或偏差，确保得到真实可靠的研究资料，提高临床试验各项结果的评价质量。按照SOP进行标准化操作，既有利于专家判断现行方法是否可靠，也有利于实验室自身查找分析误差的原因，以保证研究过程中数据的准确性。其意义体现在以下几个方面：
1. 用SOP 统一新药临床试验的标准，使不同研究部门或实验室的研究方法、同种试验操作和管
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理制度规范化，使研究人员、试验人员、管理人员的工作有据可依，以规范操作者的行为。尽量减少操作方法上的差异性或随意性造成的误差，提高不同单位、部门或人员以及不同时期研究工作间的可比性。
2. 明确规定各个不同部门及各类不同人员的职责，使其各尽其责，防止差错，提高新药研究资料的可信性。
3. 保证各项研究或试验的设施、仪器设备符合要求。
4. 指导临床试验方案的制订和实施、数据的收集和处理、结果的分析和总结、资料的撰写和归档，以及质量保证的各环节有效地运行，确保试验数据和结果的准确性。
SOP的实施：参与临床试验的所有人员都必须阅读和熟悉与他们的工作职责有关的标准操作规程，并在各自的具体工作中严格遵守。要对有关人员进行培训。任何偏离行为都要经机构负责人和质量保证部门的批准，并在原始资料中记录。SOP的制订、修改、生效日期及分发、销毁情况应当记录并存档备查。
二、质量控制体系
定义：是指在质量保证体系中，为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为，是贯穿临床试验中的发现问题、解决问题的一个连续过程。
内容：
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1. 定期验证实验系统和校准仪器设备。
2. 所有人员严格按照及各项SOP和试验方案操作。
3. 数据记录的及时、准确、完整、规范、真实，签名并注明日期。
4. 数据处理和统计采用经验证的、可靠的统计软件，数据的输入采用有效的质控措施。
质量控制方式：
1. 监查：GCP规定，申办者要委派训练有素的监查员（monitor）对临床试验的过程进行监查。目的是保证临床试验中受试者的权益受到保护。实验记录与报告数据及时、准确、完整、规范、真实。监查员是由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员。其主要任务是监查和报告实验的进行情况，核实实验数据，并作为申办者与研究者之间的主要联系人。
2. 稽查（Audit）：稽查是指由不直接涉及试验的人员对临床试验相关行为和文件所进行的系统而独立的监查，以评价临床试验的运行和数据的收集、记录、分析和报告是否遵行试验方案、申办者的SOP、GCP和相关法规要求，报告的数据是否与试验机构内的记录一致，即病例记录表内报告或记录的数据是否与病历和其他原始记录一致。
稽查内容包括研究项目、试验设备、数据库、统计系统等。临床试验的稽查必须有独立的稽查机构进行，并形成一项经常性和制度性的程序。
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3. 检查或视察（Inspection）：是药品监督管理部门对从事药品临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的机构、人员、设施、文件、记录和其他方面进行的现场考核。接受药物临床试验监查的对象一般包括参加临床试验的研究者、申办者以及其他承担临床试验有关工作的机构例如承担试验检验工作的实验室、承担数据统计工作的机构等。
检查的方式：定期检查，即每隔一定的时间检查一次，国际上多数国家一般对研究机构两年检查一次。有因检查，是针对临床研究过程中或药品注册审评过重中发现问题或怀疑有问题的研究项目或单位进行现场调查和取证的过程。检查的结果：根据国际上的通常做法，检查的结果一般分为三种情况：合格；基本合格；不合格。
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