妊娠糖尿病(GDM)患者妊娠期间凝血功能各指标的动态变化及临床意义

复2孝旅（医学版）

Fudan Univ J Med Sci2019 May, 46(3)

妊娠糖尿病(GDM)患者妊娠期间凝血功能

各指标的动态变化及临床意义

(复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科上海200240)

刘梦刘军4黄新梅

(gestational diabetes mellituS,GDM)患者孕期凝血功能各参数指标的动态变化

及意义。方法回顾性研究16例GDM患者和16例正常对照(C)组孕妇，记录分析孕12〜16周和孕36〜40周 的凝血酶原时间（prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT)、 国际标准化比值（international normalized ratio，INR)、凝血酶时间（thrombin time，TT)、纤维蛋白原（fibrinogen， FIB)等指标。结果孕12〜16周GDM组的PT、APTT、INR水平显著低于C组(PC0.05);孕36〜40周GDM 组的FIB显著髙于C组(P<0. 05)。多元线性逐步回归显示:孕36〜40周凝血功能与孕24〜28周口服葡萄糖 耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)中 1 h 血糖（1 h blood glucose，1HBG)呈独立负相关（P【摘要】目的探讨妊娠糖尿病

Dynamic changes and clinical significance of the blood coagulation indices in gestational diabetes mellitus (GDM) patients

(Department of Endocrinology，the Fifth People’s Hospital of Shanghai，Fudan University，Shanghai 20024Q，China)

LIU Meng, LIU JunA , HUANG Xin-mei

【

Abstract】 Objective To explore the dynamic changes and its influences of blood coagulation indices during the pregnancy in gestational diabetes mellitus (GDM) patients. Methods Sixteen pregnant women with GDM and 16 time-matched normal pregnant subjects (control group) were included in this study. All the pregnant women were followed the level of prothrombin time (PT) , activated partial thromboplastin time (APTT) ? international normalized ratio (INR) > thrombin time ( TT), fibrinogen (FIB) in the 12 — 16 and 36 — 40 gestational week. Results The values of PT, APTT and INR were significantly lower in GDM group compared with control group (P<[0. 05) in the 12 - 16 gestational week,and the FIB value was significantly higher (P<0. 05) in GDM group compared with control group in 36 - 40 gestational week. Multiple linear regression showed that 1 h blood glucose (1HBG) concentration of oral glucose tolerance test (OGTT) in 24 - 28 gestional week had a negative correlation with the blood coagulation in 36 - 40 gestional week (P<[0. 05). Conclusions The blood coagulation is in a dynamic change during pregnancy» and GDM pregnant women were in a higher hypercoagulable state compared with the normal pregnant women, which maybe associated with 1HBG.

2018WYZD04);上海市卫计委科研基金（20164Y0227)

^Corresponding author E-mail：liujun@5thhospital. com

上海市第五人民医院重点项目（

刘梦，等.妊娠糖尿病(GDM)患者妊娠期间凝血功能各指标的动态变化及临床意义

421

【Keywords】 gestational diabetes mellitus (GDM) ； blood coagulation； hypercoagulability

* This work was supported by the Key Project of the Fifth People1 s Hosital (2018WYZD04) and Research Fnnd of Shanghai

Municipal Health and Family Planning Commission (20164Y0227).

妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM)指妊娠期间出现的葡萄糖耐量异常，是妊娠 期常见的内分泌代谢紊乱疾病之一。我国GDM的 诊断主要依靠孕24〜28周行口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test, OGTT)[1]。GDM 可 严重危害母体及胎儿，引起各种临床并发症及不良 事件。正常妊娠期，尤其是妊娠晚期，胎盘和胎膜含 有大量使胎盘表面血液迅速发生凝固的组织凝血活 酶，一方面可起到自身保护作用，另一方面也使纤溶 活性大大增强，纤维蛋白降解产物同时増加，从而使 血液处于高凝状态[2]。GDM患者较正常孕产妇存 在明显的血小板活化和纤维蛋白溶解活性增 强[3_5]。目前尚缺乏关于妊娠期凝血功能动态变化 的报道。本研究采用回顾性分析方法，对GDM患 者和正常孕产妇在孕12〜16周和36〜40周的凝血 功能进行检测及分析，探讨不同妊娠期GDM患者 凝血功能各项指标的变化及其临床意义。

研究方法

研究对象纳入2017年2—9月在复旦大学附 属上海市第五人民医院分娩的16例GDM患者，年 龄22〜39岁，平均（28. 67 ± 5. 02)岁，符合GDM诊 断标准[1](孕24〜28周OGTT明确）。排除孕前糖 尿病、甲状腺疾病、高血压疾病、心血管疾病、血液系 统疾病、长期口服阿司匹林药物以及肝肾功能不全 的病例。按产检不同时间分为孕12〜16周（GDM1 组）和36〜40周（GDM2组）。同时设置正常对照 组(C组），纳入孕妇16例，年龄21〜40岁，平均 (30. 75 ± 5. 48)岁，根据产检时间分为孕12〜16周

表1

(C1组）和孕36〜40周（C2组）。进行回顾性分析。

检测指标在孕12〜16周或36〜40周，所有

被检者禁食12 h后，于次日晨8点采空腹静脉血。 取2. 0 mL加人含有枸橡酸钠(109 mmol/L,抗凝齐Ij: 全血= 1:9)的真空管内，混匀，分析检测凝血酶原时 间（prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time, APTT)、凝血酶 时间（thrombin time，TT )、纤维蛋白原（fibrinogen， FIB)，所有样本均在2 h内完成检测。采用凝固法检 测？1'、八？1'1\\1'1\\?13，仪器为〇35100全自动凝 血分析仪（德国西门子公司）。国际标准化比值

(international normalized ratio, INR)计算：INR = (患者PT/正常PT)ISI,ISI是国际敏感指数。

统计学分析采用

SPSS 23. 0软件进行统计学

分析。凝血功能各指标的正态分布首先采用 Shapiro-Wilk检验(S-W检验），并以z ± s或平均值 (最小值〜最大值)来表示。根据S-W检验结果，两 组间比较采用独立样本f检验或者Mann-Whitney U检验。随访前后采用配对i检验，相关分析采用

Pearson检验或者Spearman检验以及多元线性逐

步回归分析。以P<〇. 05为差异有统计学意义。

研究结果 GDM组和C组一般临床特征比 较:GDM组基础收缩压（P = 0. 006)、舒张压（P = 0.027)、餐后 1 h 血糖（1 h blood glucose, 1HBG) (P<0. 001)、2 h 血糖(2HBG) (P = 0. 004)、产后出 血量(称重法测量）（P = 0.032)均显著高于C组，两 组在年龄、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG)、 新生儿体重的差异无统计学意义(表1)。

正常对照组与GDM组相关资料的比较

Tab 1 Comparation of the baseline data between control and GDM group

GroupCasein)

Age

SBP

(mmHg)

8

(i ± s)

Amount of Neonatal bloodloss during weight (g)

(y)delivery (mL)

Control1628. 67 ± 5. 00113. 78 ±12.1072 (60-85)4. 24 ±0.38. 31 ± 1. 705. 40 ±1.57436 (200 - 950)3 306 ± 592GDM1630. 75 ± 5.48126.31 ± . 39(1)79 (70-90)⑴4. 96 ±1.1010. 73 + 2.15(1). 26 ± 2.48(1)276 (200-500)⑴ 3 521 ±377SBP： Systolic blood pressure ； DBP * Diastolic blood pressure ?FBG* Fasting blood glucose ； 1HBG ： 1 h blood glucose；2HBG：2 h blood glucose. vs. control group,()PDBP(mmHg)

FBG(mmol/L)

1HBG(mmol/L)

2HBG(mmol/L)

6

8

1

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不同妊娠期GDM组和C组凝血功能指标参数 的比较:孕12〜16周GDM组(GDM1组）的凝血功 能指标 PT(P = 0• Oil)、APTT(P<0. 001)和 INR (P = 0.006)均显著低于Cl组，两组TT和FIB的 差异无统计学意义；孕36〜40周GDM2组FIB

表

(P = 0. 007)显著高于C2组（表2)。

GDM组和C组不同妊娠期凝血功能的比较： C2 组 PT(P = 0• 008)和 APTT(P = 0• 049)均显著 低于 C1 组，GDM2 组 APTTCP = 0. 003)和 FIB (P = 0. 006)均显著高于 GDM1 组（P<0. 05，表 2)。

2正常对照组与GDM组凝血功能各参数指标的比较

Tab 2 Comparation of the blood coagulation index between control group and GDM group GroupPT (s)APTT (s)TT (s)FIB(g/L)

11. 71 ±0,40Cl (n=16)27. 93 ± 2. 3617. 08 ± 0. 73 3. 40 ± 0• 73

16. 92 ± 0. 54 C2 (w=16) 10. 82±0. 57(1)25. 47 ± 2. 20⑴ 3. 54 ± 0‘ 26

GDM1 («=16) 11. 09 ±0.44⑴ 17.12 ±0.71 3. 59 ± 0. 49 23. 75 ± 1. 53C1)

11. 09 ±0.4216. 92 + 1.14GDM2 (n=16)26. 06 ± (2)4.24±0.67(2)(3)

vs. Cl group »(1：JPP<0. 05.

2.21

5

(i + 5)

INR1. 02 ± 0. 03 0. 90 ± 0. 15 0. 96 ± 0. 04(1) 0. 96 ± 0. 04

凝血功能各参数指标与孕24〜28周OGTT血 糖的Spearman相关性分析:孕36〜40周时FIB水 平与1HBG呈显著正相关0 = 0.445，P = 0.012)。影响凝血功能参数危险因素的多元线性逐步回 归分析：以孕36〜40周凝血功能PT、APTT、TT、 INR和FIB为因变量，以年龄、基础收缩压、基础舒 张压、FBG、1HBG和2HBG为自变量，多元线性逐 步回归分析提示，1HBG是影响孕36〜40周FIB 水平的独立危险因素（B = 0. 163,SE = 0.050,芦= 0.776，P = 0• 003),回归方程：Y(FIB) = 4. 279 + 0.163XC1HBG)。

讨论妊娠是育龄期女性正常生理过程，机体 会发生一系列的生理或病理性改变。由于妊娠妇女 体内雌激素水平的变化，导致血清雌、孕激素水平逐 步升高，进一步带来妊娠过程中血容量以及凝血功 能的变化[6]。研究显示妊娠期血液处于高凝状态， 凝血因子n、v、i、i、k、x增加，仅凝血因子a及 M降低。妊娠期血小板可有轻度减少。对于凝血 功能指标，妊娠晚期PT、APTT可轻度缩短[7_8]，表 明血液处于高凝状态，而血浆纤维蛋白原含量比非 孕妇増加约50%™。由于纤维蛋白原是肝脏合成 的多功能非免疫性高分子糖蛋白，其增高一方面导 致血液中的蛋白质含量增高，血液黏稠度增加，另一 方面可诱导红细胞及血小板凝集，从而抑制纤溶反 应，增加血液高凝状态[4]。正是由于孕期血液处于 高凝状态，产后胎盘剥离面血管内迅速形成血栓，成 为预防产后出血的重要机制[9]。

GDM可对血管的内皮细胞与抗凝系统造成损 伤，激活血小板及血液的凝固系统，使患者的血液处 理高凝状态，从而增加血栓形成的风险[1°]。GDM 患者较健康孕妇存在明显的血小板活化和纤维蛋白

溶解活性增强以及血管内皮损伤[3_5]，从而进一步 增加血栓形成及血栓性疾病的发生风险。

在我国孕妇建卡时间一般为孕3〜4个月，所以 孕期的第一批数据主要来源于孕12〜16周结果，故 本研究主要搜集孕12〜16周和孕36〜40周的凝血 功能数据。研究结果显示，GDM患者孕12〜16周 PT(P = 0• 011)、APTT(P = 0• 000)、INR(P = 0.006)显著低于Cl组，孕晚期时FIB(P = 0.007) 升高[11]，说明孕12〜16周GDM患者血液处于更高 凝状态[12]，与Gumus等[13]报道相一致，而这种高凝 状态使得GDM患者的血栓形成风险增加[14]。另 一方面，正常孕产妇孕36〜40周的PT(P = 0. 008)、APTTCP = 0. 049)显著低于孕12〜16周的 水平，FIB则无明显差异，表明凝血功能在怀孕期间 处于动态变化的过程，孕晚期血液处于轻度高凝状 态，从生理上更有利于减少分娩出血；而对于GDM 孕妇，孕 36〜40 周的 APTTCP = 0. 003)、FIB(P = 0.006)显著高于孕12〜16周的水平，提示GDM患 者随着病程进展，孕晚期分娩出血及血栓形成的风 险均有所增加。

本研究还发现，在所有相关危险因素中，不同孕 周的凝血功能与血糖水平密切相关。其中，1HBG 是影响孕36〜40周凝血功能指标FIB最主要的危 险因素。石祖亮等[15]曾报道糖化血红蛋白与凝血 功能指标中FIB呈正相关；劳一平等M研究显示胰 岛素抵抗可能是凝血功能障碍的重要原因之一。正 由于GDM孕妇血液处于高凝状态，促进了糖尿病 进展及各种并发症的发生[16]。因此，早期血糖干 预、早期血糖达标对于减少GDM患者的凝血功能 异常可能具有重要意义。

(下转第4邡页）

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亲婚配），应更加注重筛查，而最终确诊和分型则仍

需要基因检测以明确。对于PH患者，治疗泌尿系 统多发性结石应慎行肾切除手术，盲目的肾脏切除 治疗可能进一步加重另一侧肾脏的草酸盐排泄负 担，从而导致肾功能不全进展加快。

参考文献

[1 ] HOPPE B. An update on primary hyperoxaluria[J]. Nat

Rev Nephrol ,2012,8(8) ：467 - 475.

[2] BOUZIDIH, MAJDOUB A, DAUDON M, et al.

Primaryhyperoxaluria： a review[J]. Nephrol TAer, 2016, 12(6) ：431 -436.

[3 ] COCHAT P,RUMSBY G. Primary hyperoxaluria [J]. N

Engl J M^,2013,369(7)：649-658.

[4 ] TANGX, BERGSTRALH EJ, MEHTA RA, et al.

Nephrocalcinosis is a risk factor for kidney failure in primary hyperoxaluria[J]. Kidney In? ,2015,87(3) ：623 - 631.

[5 ] STRAUSS SB,WALTUCH T,BIVIN W,et al. Primary

hyperoxaluria ： spectrum of clinical and imaging findings [J]. Pediatr Radio 2017,47(1) *96 — 103.

[6 ] BECK BB,BAASNER A, BUESCHER A, et al. Novel(上接第422页）

综上所述，GDM患者孕晚期处于高凝状态，应 引起重视，并于早期积极预防和应对。同时，孕期血 糖水平是影响孕晚期凝血功能的危险因素，严格控 制血糖(尤其是1HBG)可能有助于改善凝血功能， 对减少GDM并发症、减少产时及产后血栓形成有 重要意义。

参考文献

[1 ]

findings in patients with primaryhyperoxaluria type m and

implications for advanced molecular testing strategies [J]. Eur J Hum Genet ,2013,21(2) ：162 - 172.

[7] JOHNSON SA, RUMSBY G, CREGEEN D, et al.

Primary hyperoxaluria type 2 in children [ J ]. Pediatr Nephrol, 2002,17(8)：597-601.[8] 刘志红，程震，周岩.双肾多发结石、高草酸尿症、肾功能

不全[J].腎脏病与透析肾移植杂志，2015,24(4): 395 -399.

[9] MARTIN-HIGUERAS C, TORRES A, SALIDO E.

Molecular therapy of primary hyperoxaluria [J], J Inherit Metab ,2017,40(4) ：481 - 489.

[10] HOPPE B» KEMPER MJ, BOKENKAMP A, et al. Plasma

calcium-oxalate saturation in children with renal insufficiencyandin children with primary hyperoxaluria [J]. Kidney Int, 1998,54(3) ：921 - 925.

[11] NADERI G, LATIF A, TABASSOMI F, et al. Failure of

isolated kidney transplantation in a pediatric patient with primary hyperoxaluria type 2[J]. Pediatr Transplant ,201A 18(3)；E69-E73.[12] 高宝山，王晓龙，傅耀文，等.原发性高草酸尿症致肾移植术

后移植失功1例并文献复习[J].中国实验诊断学，2016,20 (6)-1030- 1031.

(收稿日期：2〇18-〇6-26;编辑：段佳）

[J],检验医学与临床，2018,15(20) :3116-3118.

[8 ]邢爱耘，谢幸，苟文丽，等.妊娠生理//谢幸，苟文丽.妇产科

学[M]. 8版，北京：人民卫生出版社，2013:38.

调査

[9] 李伟皓，黄慧，杨洪乐，等.总体止血潜能评价妊娠期高凝状

[7 ]

吴剑锋，杨发达，朱丽敏，等.妊娠合并症临产孕妇凝血功能

[2 ]

[3 ][4 ][5 ][6]

AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Classification

and diagnosis of diabetes： standards of medical care in diabetes,2017[J]. Diabetes Care, 2017,40 (Suppl 1)：S16 -S24.

金梅，李小多.妊娠晚期与非妊娠期女性凝血功能的对比

研究□].检验医学与临床，

王虹张京岚.慢性肺心病急性期血栓前状态相关指标的临

,

2015,12(11) =1620-1621.

床观测意义

[J].中国实用内科杂志，1999，19(5):286-288.

谢虹雯，余年珍.妊娠期糖尿病患者血小板参数变化的临床

[J]•浙江临床医学，2012,14(4) :454 - 455.

J].南方医科大学学报，2007, 27 (1):

J].四川医学，2010,31(6):

刘宝瑛，简奕婪，钟梅.妊娠晚期糖尿病孕妇止凝血功能指标 检测的临床意义[

35-37.

劳一平，彭凌湘，钟萍，等.妊娠期高血压疾病胰岛素抵抗与 凝血功能异常的相关性研究[

[10] 谭小羽.正常妊娠、妊娠期糖尿病及妊娠期髙血压的凝血功

能检测及意义[J]•四川医学，2013,34(3) :438-439.

[11] NOZAWAT, INOUE H, HIRAI T, et al. D-dimer level

influences thromboembolic events in patients with atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol ,2006,109(1) ：59 - 65.

[12] GORAR S,ALIOGLU B, ADEMOGLU Efet al. Is there a

tendency for thrombosis in gestational diabetes mellitus? [J]. J Lab Physicians ,2016 ：101 - 105.

[13] GUMUS II,KARGILI A, KARAKURT Fyet aL Levels of

thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in gestational

29 ( 4 )： diabetes mellitus [ J ]. Gynecol Endocrinol, 2013 >

327-330.

[14] JACOBSEN AF,SKJELDESTAD FE,SANDSET PM,ei al.

Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium ： a register-based case-control study[JH. Am J Obstet Gynecol ,2008,198(2) ： 1 - 7.[15] 石祖亮，杨林.妊娠期糖尿病患者糖化血红蛋白水平与凝血

功能分析[J].微循环学杂志，2015,25(3) :62-64.[16] 陈海波，金鑫，叶靖，等.高凝状态与糖尿病血管相关并发症

的关系[J]•血栓与止血学，2017,23(4) :633 _ 635.

(收稿日期：2〇18-〇5-11;编辑：段佳）

态的临床应用

[J]•中国实验诊断学，2011,15(4) :685 - 687.

737- 738.