浙江中医杂志２０１２年４月第４７卷第４期 【文献研究】 复方苦参注射液联合化疗治疗乳腺癌近期疗效及生存质量的Ｍｅｔａ分析 刘磊邬文洁周仲浩 浙江省海宁市人民医院 浙江海宁３１４４００ 摘要 目的：比较复方苦参注射液（岩舒注射液）联合化疗与单纯化疗治疗乳腺癌近期疗效和生存质 量的差异。方法：采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价的方法，检索万方医学文献数据库、中国医院数字化图书 馆、中国生物医学文献数据库、维普期刊数据库，手工检索相关会议的论文集及相关试验的参考文献。 评价纳入研究的方法学质量，提取有效数据，采用ＲｅｖＭａｎ４．２软件进行Ｍｅｔａ分析。结果：共纳入６ 项临床随机对照研究。Ｍｅｔａ分析结果显示，复方苦参注射液联合化疗治疗乳腺癌有效率和生存质量的 选择优势比（９５ 置信区间）分别为２．９８（１．８５～４．８０），１．７９（Ｏ．８４～３．８３）；有效率及生存质量倒 漏斗图两侧基本对称；对于治疗有效率，若ａ一０．０５，Ｎｆｓ。．。ｓ一２０例；若 一０．０１，Ｎｆｓ。川一８例；对 于生存质量，若ａ一０．０５，ＮｆｓＤ．ｏ５—２７例；若ａ一０．０１，Ｎｆｓ。．。ｌ—ｌｌ例。结论：复方苦参注射液联合化 疗治疗乳腺癌不能提高近期疗效，可提高生存质量，有必要开展高质量的多中心、大样本、前瞻性、 随机、双盲临床试验进一步验证。 关键词 复方苦参注射液 化疗 乳腺癌 生存质量 Ｍｅｔａ分析 文献研究 乳腺癌是一易早期血行转移的全身性疾病，化疗 学文献数据库、中国生物医学文献数据库、维普期刊 在其综合治疗中占有非常重要的地位。中医药在该领域 的作用也颇受重视。近年来，有关复方苦参注射液联合 数据库中以“复方苦参注射液”、“岩舒注射液”、“乳 腺癌”、“化疗”、“临床随机对照实验”为检索词进行 检索，检索范围为１９９４～２０１１年，根据摘要获取与 本题有关的文献全文。手工检索相关会议的论文集及 相关试验的参考文献。 １．４文献质量评分标准：采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ协作网推荐 的简单方法，采用Ｊａｄａｄ量表进行文献质量评分。如 果文章提及随机、盲法以及失访情况，有一项加１ 分，总共为３分。在此基础上，如果随机方法描述错 化疗治疗乳腺癌的报道增多，但多为小样本研究，且各 研究间的研究方法、临床疗效及毒副反应等不尽相同， 复方苦参注射液联合化疗治疗乳腺癌是否优于单纯化 疗，尚无可靠的循证医学依据。为此，我们采用Ｍｅｔａ 分析的方法对复方苦参注射液联合化疗治疗乳腺癌近期 疗效和生存质量进行了系统评价。现报道如下。 １资料与方法 ｌ＿１ 纳入标准：纳入研究为临床随机对照研究。试验 误，则减１分；若正确，则加１分。盲法不正确减１ 分，正确加１分。大于３分为高质量，大于１分为质 量中等，１分以下为低质量。 １．５统计学方法：采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ协作网提供的Ｒｅｖ— Ｍａｎ４．２软件进行统计分析，根据各研究的异质性检验结 果。若Ｐ≤０．０５，说明各研究结果间存在不一致性，应 采用随机效应模型；反之说明各研究结果存在一致性， 组干预措施为复方苦参注射液联合化疗，对照组干预措 施为与试验组相同方案化疗。研究对象：病理确诊的乳 腺癌，预计生存期大于３个月，有可测量的临床或Ｘ 线观察指标。组间均衡性好：无论性别、年龄、分期、 病理类型均具有可比性。结局指标包含：有效率（ＣＲ ４－ＰＲ），和或生存质量，按照ＷＨＯ抗肿瘤药物客观疗 效评价标准评价疗效，分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解 （ＰＲ）、微效（ＭＲ）、稳定（ＳＤ）及进展（ＰＤ）； 可采用固定效应模型；选择优势比（ＯＲ）作为效应尺度 指标，并计算其９５ 可信区间（ＣＩ）。并做随机效应模型 与固定效应模型之间的敏感度分析。采用倒漏斗图及失 Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ体力状况评分标准（ＫＰＳ）评分：改善：治 疗后ＫＰＳ评分较治疗前提高１０分以上；稳定：治疗后 ＫＰＳ评分较治疗前提高或降低≤１０分；恶化：治疗后 ＫＰＳ评分较治疗前降低１０分以上。化疗毒副反应按照 ｗＨＯ毒性反应分级标准分为Ｏ～ＩＶ级。 １．２排除标准：非随机临床对照研究。 效安全数对人选文献潜在发表偏倚进行分析。 ２ 结果 ２．１检索结果及纳入研究的特征：按以上纳入及排 除标准，共纳入６项研究，均以岩舒注射液联合化疗 为试验组，以单纯化疗为对照组，其中化疗采用“环 磷酰胺、吡喃阿霉素、氟脲嘧啶”方案１项研究［１］， １．３ 文献检索：在中国医院数字化图书馆、万方医 ・２９８・ “吉西他滨、长春瑞滨”方案１项研究 ］，“紫杉醇、 表阿霉素”方案１项研究＿３］， “环磷酰胺、阿霉素、 氟脲嘧啶”方案１项研究［４］，“羟基喜树碱、表阿霉 素、氟脲嘧啶”方案１项研究 ］，“多西他赛、表阿 霉素、氟脲嘧啶”方案１项研究＿６］。其中，５项研究 观察了近期疗效及毒副反应＿１ 刮；５项研究观察了生 存质量［】 明；３项研究观察了疼痛缓解情况 ；１ 项研究观察了肿瘤标志物变化［４］，１项研究描述了３ 年及５年患者生存率［５］。 ２．２纳入研究的质量评价：所有入选研究均无失访 病例或对退出情况和理由进行了说明，均未具体描述 随机化方法，均未进行盲法设计，６项研究评分均为 ２分，质量中等。 ３临床疗效评价 ３．１ 治疗有效率（ＣＲ＋ＰＲ）：由图１可见５项研 究Ｌ１ 。］中的９５ ＣＩ横线有３条与无效竖线相交，表 明该３项研究［４ 均认为复方苦参注射液联合化疗与 单纯化疗相比，治疗乳腺癌有效率差异没有统计学意 义；有２条没有与无效竖线相交，表明这２项研究Ｌ】 ］ 认为复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗相比，治疗 乳腺癌有效率差异具有统计学意义。合并后的分析结 果显示总样本数量为４０７例，其中复方苦参注射液联 合化疗组２１５例，有效１５０例；单纯化疗组１９２例， 有效ｌ１０例；研究间差异性分析显示：Ｙ。一９．６８，Ｐ 一０．０５，需采用随机效应模型，合并效应量ＯＲ一 １．７９（９５ ＣＩ：０．８４～３．８３），Ｚ值为Ｉ．５Ｉ，Ｐ一 ０．１３，差异没有统计学意义，此分析结果提示目前研 究不支持复方苦参注射液联合化疗治疗乳腺癌优于单 纯化疗。 蓉 焉 船 弱 ～“ 一 ：盘 ～ 愫 器 ● ｉ●ｔ ＊ｍ 图ｌ 有效率优势比值图 ３．２ 生存质量改善（ＫＰＳ评分）：５项研究中有１项 研究的生存质量改变为计量资料，未纳入研究［６］。由 图２可见纳入的４项研究Ｉ】。］中的９５ ＣＩ横线有１条 与无效竖线相交，表明该项研究ｌ＿４ 认为岩舒注射液联 合化疗与单纯化疗相比，治疗乳腺癌生活质量差异没 有统计学意义；有３条没有与无效竖线相交，表明该 ３项研究［１ ］认为岩舒注射液联合化疗与单纯化疗相 比，生活质量差异具有统计学意义。合并后的分析结 果显示总样本数量为３７０例，其中岩舒注射液联合化 浙江中医杂志２０１２年４月第４７卷第４期 疗组１９４例，生活质量改善１３０例；单纯化疗组１７６ 例，生活质量改善８２例；研究间差异性分析显示： ．。一１．７０，Ｐ一０．６４，可采用固定效应模型，为保守 起见，仍采用随机效应模型，合并效应量ＯＲ一２．９８ （９５ ＣＩ：１．８５～４．８０），Ｚ值为４．５１，Ｐ＜０．００００１， 差异具有统计学意义。根据此分析结果可认为岩舒注 射液联合化疗治疗对乳腺癌患者生活质量改善优于单 纯化疗。 譬等一 嚣嚣嚣箍 籍 ０２± ■ ●＾ｈ聪＾自 ： ～ Ｉ方昔 蚜 ‘ ｜ｌ。 一 ￡ ｉ】， ●ｔ ‘啊 ‘删＿ｌ 图２ 患者生活质量改善优势比值图 ４敏感性分析 ４．１ 治疗有效率（ＣＲ＋ＰＲ）的敏感性分析：对纳入 本研究的５项研究进行异质性检验，Ｙ 一９．６８，Ｐ一 ０．０５，说明研究间同质性差，采用随机效应模型分 析，ＯＲ一１．７９（９５ ＣＩ：０．８４～３．８３），Ｚ值为 １．５１，Ｐ一０．１３；Ｉ。一５８．７ ；若采用固定效应模型 分析，ＯＲ为１．９３（９５ ＣＩ：ｌ＿２４～３．０１），Ｚ值为 ２．９１，Ｐ一０．００４；Ｉ 一５８．７ 。结果差别较大，说明 研究结果可靠性差。 ４．２ 生存质量的敏感性分析：对纳入本研究的４项 研究进行异质性检验，Ｙ。一１．７０，Ｐ一０．６４，说明研 究间同质性好，采用固定效应模型分析，ＯＲ为２．９８ （９５ ＣＩ：１．８５～４．８０）；采用随机效应模型分析， ＯＲ为２．９９（９５ ＣＩ：１．８５～４．８１），结果基本一致， 说明研究结果具有较好的可靠性。 ５倒漏斗图分析 ５．１ 治疗有效率（ＣＲ＋ＰＲ）的倒漏斗图分析：对纳 入本研究的５项研究进行出版偏倚分析，从倒漏斗图 （图３）可见两侧基本对称，大样本研究相对集中地分布 在图形中部，小样本研究相对分散地分布在图形底部。 ：ｃ 。ｒｒｐ ｓｏｎ：口１夏万舌棼汪肘艰联 蓊 器黥 ■∞№曲析 ｏ ｃｏｍｅ： ０１有效人敦及总人数 ’ 。 。月ｍ 治疗有效率的倒漏斗图 浙江中医杂志２０１２年４月第４７卷第４期 ５．２ 生存质量的倒漏斗图分析：对纳入本研究的４ 项研究进行出版偏倚分析，从倒漏斗图（图４）可见 两侧基本对称，无明显发表偏倚。 ：ｏ ｃｏ｜： ｒＩｅ ： ｏ２生存质量改善人数及总人数 麓翟褊 。 ～ ’ ０ 陬． 图４ 生存质量的倒漏斗图 ６失效安全数分析 失效安全数分析用于定量估计发表的偏倚，以Ｎｆｓ 表示需要多少个阴性结果才能逆转Ｍｅｔａ分析的结果 ］。 首先，通过公式ｘ。一 干 置 计 算各临床试验的Ｙ 值，然后通过ｚ＝＝＝￣／ ，计算出各ｚ 值，最后就可以通过公式ＮｆＳｏ．。 一（∑Ｚ／１．６４） 一ｋ及 ＮｆＳ０．。 一（∑Ｚ／２．３３） 一ｋ分别估算出Ｐ一０．０５及Ｐ一 ０．０１时的失效安全数。其中ｎ为各临床试验的病例数， ａ为各临床试验试验组的有效病例数，ｂ为各临床试验 试验组的无效病例数，Ｃ为各临床试验对照组的有效病 例数，ｄ为各临床试验对照组的无效病例数，ｋ为纳入 研究的个数。本研究治疗有效率Ｍｅｔａ分析的失效安全 数，若ａ一０．０５，Ｎｆｓ。．０５—２０．１≈２０项；若ａ一０．０１， ＮｆＳｏ．。 一７．４５≈８项。生存质量Ｍｅｔａ分析的失效安全 数，若ａ一０．０５，ＮｆＳｏ．。 一２７．１５≈２７项；若ａ：０．０１， ＮｆＳ０．０ｌ—ｌ１．４３￣－．１１项。 ７讨论 乳腺癌是一种全身性疾病，除少数预后良好的早 期患者以外，大多数患者无论年龄、激素受体状况， 有或无腋淋巴结受累，均可从辅助化疗中得到益处。 中医药在该领域的作用也颇受重视。 复方苦参注射液是由苦参和白茯苓、山慈菇、灵 芝、首乌等多味中草药经现代科学方法炮制，精加工 而成的纯中药制剂。苦参含有苦参碱、氧化苦参碱、 脱氧苦参碱等多种活性抗癌成分，具有抑制肿瘤细胞 生长、升白细胞、抗感染、提高机体免疫功能及止 痛、止血等作用＿８］。近年来，许多研究者为评价复方 苦参注射液联合化疗治疗乳腺癌的疗效及毒副作用， 进行了病例对照及临床随机对照研究，我们应用Ｍｅ— ｔａ分析法，对这些资料进行定量合并，提高统计检验 效能，评价结果的一致性，使研究结论更全面可靠。 Ｍｅｔａ分析本质是一种观察性研究，偏倚对其结果的 真实性和可靠性有很大影响，常见的偏倚有抽样偏 倚、选择偏倚和研究内偏倚。本研究纳入的６个随机 临床对照研究质量不一，存在以下局限性：①６个研 究均未描述具体的随机方法和分配隐藏方法，存在选 择性偏倚的可能性；②没有一个研究使用盲法，不排 除其存在测量和实施偏倚的可能性；③由于受试者来 源地、疾病分级、年龄、病情、身体素质、雌孕激素 受体、原癌基因人类表皮生长因子受体２（Ｈｅｒ一２）表 达以及化疗方案的不同导致基线资料存在较大的临床 异质性，使结果产生一定的差异性。为评估偏倚对最 后结果的影响，本研究利用随机效应模型及固定效应 模型两种模型分析。对于生存质量，两种模型的计算 结果基本一致，说明本研究结果具有较好的可靠性； 对于近期有效率，两种模型的计算结果不一致，说明 研究结果可靠性差。采用ＲｅｖＭａｎ４．２软件制作的倒 漏斗图，对于有效率及生存质量均基本呈现对称的倒 漏斗状，说明本研究的发表偏倚不大。而失效安全数 分析显示，对于有效率，若取ａ一０．０５，需２０个阴性 研究才能逆转结果；若取 一０．０１，需８个阴性结果； 对于生存质量，若ａ一０．０５，需２７个阴性研究才能逆 转结果；若取ａ一０．０１，需１１个阴性结果。通过研究 结果的分析，表明复方苦参注射液联合化疗虽不能提 高近期有效率，但在改善乳腺癌患者生存质量方面优 于单纯化疗治疗。今后有必要开展高质量的多中心、 大样本、前瞻性、随机、双盲临床试验进一步验证。 ８ 参考文献 ［１３王雷，刘洁．ＣＴＦ方案联合岩舒注射液在乳腺癌新辅助化疗 中的临床观察［Ｊ］．中国医药导报，２００７，４（２４）：５５，９７． ［２３宋荣峰，万以叶，程楚．复方苦参注射液合并化疗治疗晚期乳 腺癌临床观察［Ｊ］．江西医药，２００９，４４（４）：３４３—３４４． ［３］孙哓，裴飞舟，屈中玉．复方苦参注射液（岩舒注射液）联合化 疗治疗晚期乳腺癌ｌ临床观察［Ｊ］．中外医疗，２００８，２２：６７． ［４］任建鸿，王红，刘丽梅，等．复方苦参注射液联合ＣＡＦ方案治 疗早期乳腺癌改良根治术后患者１２３例的临床观察［Ｊ］．中国医 院用药评价与分析，２０１０，１０（８）：７３６ ７３９． ［５］邹锦前，张志琼，何文基．复方苦参注射液在进展期乳腺癌患者 中的临床应用［Ｊ］．中国医院用药评价与分析，２０１０，１０（１０）：９１３—９１４． ［６３陈灵骏．复方苦参注射液辅助治疗乳腺癌的疗效观察［Ｊ］．中 国药房，２０１０，２１（２Ｏ）：ｔ８６６—１８６７． ［７３麦劲壮，李河，方积乾，等．Ｍｅｔａ分析中失安全系数的估计 ［Ｊ］．循证医学，２００６，６（５）：２９７—３００，３０３． ［８３邢国臣．复方苦参注射液联合化疗治疗进展期非小细胞肺癌 近期疗效和生存质量的Ｍｅｔａ分析［Ｊ］．中国新药杂志，２０１１，２０ （１Ｏ）：８８９—８９４． 收稿日期 ２０１ｌ＿１１－０８
