(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103588847 A(43)申请公布日 2014.02.19
(21)申请号 201210293977.8(22)申请日 2012.08.17
(71)申请人重庆医药工业研究院有限责任公司
地址400061 重庆市南岸区涂山路565号(72)发明人张伟 谢峰 邢乃果 蔡中文
邓杰 刘泽荣 叶文润(51)Int.Cl.
C07J 43/00(2006.01)
权利要求书1页 说明书5页权利要求书1页 说明书5页
(54)发明名称
一种罗库溴铵中间体的制备方法(57)摘要
本发明涉及一种高纯度的罗库溴铵中间体(2β,3α,5α,16β,17β)-16-(1-吡咯烷基)-2-(4-吗啉基)-3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯（化合物2）的制备方法，通过选择性乙酰化(2β,3α,5α,16β,17β)-16-(1-吡咯烷基)-2-(4-吗啉基)-雄甾-3，17-二醇，得到罗库溴铵中间体（化合物2），该方法对环境友好，操作简便，反应快速，收率较高，HPLC纯度达到99.8%或以上。
CN 103588847 ACN 103588847 A
权 利 要 求 书
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1.一种制备罗库溴铵中间体化合物2的方法，包括将化合物1与乙酰化试剂、缚酸剂在乙腈溶剂中，在55℃~85℃反应温度下反应一定时间得到化合物2粗品，该粗品再在乙腈中精制得到高纯度的化合物2，
。
2.如权利要求1所述的方法，所述乙酰化试剂为乙酸酐或者乙酰氯，优选乙酸酐。3.如权利要求1和2所述的方法，乙酰化试剂与化合物1反应的摩尔比为1.05:1~2.5:1，优选1.1:1~2:1。
4.如权利要求3所述的方法，乙酰化试剂与化合物1反应的摩尔比为1.4:1~1.5:1。5.如权利要求1所述的方法，缚酸剂与化合物1的摩尔比为2:1~6:1，优选摩尔比为4:1。
6.如权利要求1或6所述的方法，所述缚酸剂为烷基胺有机碱。7.如权利要求6所述的方法，所述烷基胺有机碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺，三丁胺和其混合物，优选三乙胺或三甲胺。
8.如权利要求1所述的方法，反应温度为77℃~82℃。9.如权利要求1所述的方法，所述反应一定时间为1 ~4小时。10.如权利要求1所述的方法，所述精制包括将化合物2粗品加入乙腈中，加热到77℃~82℃，再降温析晶，过滤。
11.如权利要求10所述的方法，进一步包括重复一次权利要求10的精制过程。12.如权利要求1所述的方法，所述高纯度的化合物2的纯度为99.0%或以上，优选99.9%或以上。
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CN 103588847 A
说 明 书
一种罗库溴铵中间体的制备方法
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技术领域
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种高纯度的罗库溴铵中间体(2β,
3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯的制备方法。
[0001]
背景技术
罗库溴铵（Rocuronium Bromide），由荷兰欧加农公司研究开发，于1994年6月在
美国上市，同年7月在英国上市。罗库溴铵是一种新型的非去极化甾醇类肌松药，能对神经－肌肉接点产生组滞作用，暂时性干扰神经－肌肉间兴奋的传递从而使骨骼肌松弛，具有起效快、中时效和恢复较迅速的特点。(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯是合成罗库溴铵的重要中间体（化合物2），化合物2与烯丙基溴成盐即可方便制备罗库溴铵。
[0002]
在US4894369，US5817803，和CN1803826等专利中，描述了化合物2的制备方法。美国专利US4894369中的制备方法为：乙酰氯作为酰化试剂，与(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)-雄甾-3，17 -二醇（化合物1）反应得到。但是乙酰氯对化合物1的2个羟基没有选择性，因此产生(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)-雄甾-3，17 -二醋酸酯（化合物3）副产物，需要通过柱层析得到化合物2，收率47.8%（摩尔收率，以下皆同）。该方法操作繁琐，收率低。
[0003]
[0004]
US5817803描述了另一种可能的合成化合物2的方法，其反应路线如下。
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说 明 书
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[0005]
该方法采用先乙酰化，再用吗啉加成的方法合成化合物2，虽然避免了合成化合物1后，选择性乙酰化3位，17位羟基的问题，但是化合物5到化合物2的合成中使用吗啉，吗啉为碱性，会导致化合物5中的17位乙酰氧基降解，从而导致收率降低（重复实验收率约40%）。
[0006] CN101125878，CN101824066专利公开了一种化合物2的合成方法，该方法先用化合物1与过量酰化试剂反应得到化合物3，再用化合物3在酸性条件下经选择性降解3位乙酰氧得到化合物2。该方法所得的化合物2经过了2次反应，操作较麻烦，收率较低（66%）。[0007] WO2009016648专利中公开了一种选择性乙酰化制备化合物2的方法，选用N-乙酰咪唑作为乙酰化试剂，室温25℃反应48小时得到，该反应会产生咪唑等副产物，后处理需要萃取，选用乙醚/石油醚等较危险混合溶剂多次精制得到，该法反应时间长，操作较麻烦。
[0008] US7569687专利公开了用卤代烃、酯做溶剂，在氮气保护下，用乙酰氯或乙酸酐在室温20℃~22℃反应22h，反应完后，用碱中和，有机层用水洗，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至一定量加乙腈精制，再用卤代烃/乙腈混合溶剂精制一次得到化合物2，收率68%。该方法需氮气保护，反应时间长，后处理操作繁琐，收率较低。[0009] 因此，选用选择性乙酰化反应，通过快速、简单操作，得到高收率、高纯度的(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯（化合物2），从而得到高纯度罗库溴铵的方法是有必要的。发明内容
本发明提供了一种高纯度罗库溴铵中间体(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯的制备方法。本发明的方法通过选择性乙酰化(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)-雄甾-3，17 -二醇（化合物1），得到罗库溴铵重要中间体(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯（化合物2），该方法对环境友好，操作简便，反应快速，收率较高，HPLC纯度达到99.8%或以上，更适用于
[0010]
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说 明 书
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工业化生产，特别是在GMP（药品生产质量管理规范）条件下生产。
[0011]
为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
在一实施方案中，一种制备罗库溴铵中间体化合物2的方法，包括：i） 将(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)-雄甾-3，17 -二醇（化合物1）加入到乙腈中，再加乙酰化试剂，加缚酸剂，加热反应得到(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯（化合物2）；
ii）上述反应液经降温析晶，过滤得到粗品化合物2；iii）该粗品在乙腈中加热溶清，再冷却降温析晶，过滤得到精制一次产品；iv） 重复步骤(iii)操作，得到高纯度的罗库溴铵中间体化合物2。上述本发明的方法，在骤步(i)中，所述的乙酰化试剂包括乙酸酐、乙酰氯，优选乙酸酐；所述的缚酸剂为烷基胺有机碱，优选烷基叔胺，所说的烷基叔胺为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺，三丁胺及其混合物，优选三乙胺、三甲胺等；所述加热反应的温度为55℃~85℃，优选77℃~82℃；上述反应的时间为1小时~4小时；上述乙酰化试剂与起始原料化合物1的摩尔比率为1.05:1~2.5:1，优选1.1:1~2:1，更优选1.4:1~1.5:1；所述缚酸剂与起始原料化合物1的摩尔比率为2:1~6:1，优选4:1。[0013] 上述本发明的方法，在骤步(iii)中，所述加热温度为77℃~82℃。[0014] 上述本发明的方法，所得到的罗库溴铵重要中间体(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯的HPLC纯度为99.8%以上，优选99.9%以上。
[0015] 在另一优选具体实施方案中，本发明的一种制备罗库溴铵中间体化合物2的方法，包括：
i） 将(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)-雄甾-3，17 -二醇（化合物1）加入到乙腈溶剂中，加乙酰化试剂乙酸酐，加缚酸剂三乙胺或三甲胺，加热到55℃~85℃，优选77℃~82℃，反应1 ~4小时得到(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯（化合物2）；
ii） 上述反应液经降温析晶，过滤得到粗品化合物2；iii） 该粗品在乙腈中加热溶清，再冷却降温析晶，过滤得到精制一次产品；iv） 重复步骤(iii)操作，得到高纯度的罗库溴铵中间体化合物2。[0016] 上述优选具体实施方案中，本发明的方法，乙酰化试剂与起始原料化合物1的摩尔比率为1.05:1~2.5:1，优选1.1:1~2:1，更优选1.4:1~1.5:1；所述缚酸剂与起始原料化合物1的摩尔比率为2:1~6:1，优选4:1。[0017] 上述优选具体实施方案中，本发明的方法，在骤步(iii)中，所述加热的温度为
[0012]
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说 明 书
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77℃~82℃。
[0018] 上述本发明的方法，所得到的罗库溴铵重要中间体(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯的HPLC纯度为99.8%以上，优选99.9%以上。
[0019] 本发明的方法中所用到的化合物1可以根据专利WO2010118699的方法制得，全文引入参考，也可以通过商业购得。
具体实施方式
[0020] 下面实施例用于进一步解释或理解本发明的内容，但不能限制本发明的范围，包括混用溶剂，以及选用其它乙酰化试剂等。[0021] 实施例1
A 在一反应瓶中加入100g(2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)-雄甾-3，17 -二醇（化合物1）（0.22mol），32g乙酸酐（0.31mol），92g三乙胺（0.90mol），2L乙腈，加热到77℃-82℃，反应3小时后，停止反应。所得反应液降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，过滤得 (2β, 3α,5α, 16β, 17β)- 16 -(1-吡咯烷基)- 2-(4-吗啉基)- 3-羟基-雄甾-17-醇醋酸酯（化合物2）粗品，HPLC检测所得固体中化合物2含量大于97%。1.4：1，4.1：1
B 上述所得粗品加1L乙腈，加热到77℃-82℃后，降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，过滤得一次精品，HPLC检测所得固体中化合物2含量大于99%。[0022] C 上述所得一次精品加1L乙腈，加热到77℃-82℃后，降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，得化合物2精品92g（收率84%），HPLC 99.91%。[0023] 实施例2
A 按实施例1的方法，在一反应瓶中加入100g化合物1（0.22mol），45g乙酸酐（0.44mol），133.6g三乙胺（1.32mol），反应1小时后，停止反应，析晶，过滤得化合物2粗品，HPLC检测所得固体中化合物2含量大于97%。2：1，6：1
B 上述所得粗品加1L乙腈，加热到77℃-82℃后，降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，过滤得一次精品，HPLC检测所得固体中化合物2含量大于99%；
C 上述所得一次精品加1L乙腈，加热到77℃-82℃后，降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，得化合物2精品90.7 g（收率82.9%），HPLC 99.9%。实施例3
A 按实施例1的方法，在一反应瓶中加入100g化合物1（0.22mol），27g乙酸酐（0.26mol），44.5g三乙胺（0.44mol），反应4小时后，停止反应，析晶，过滤得化合物2粗品，HPLC检测所得固体中化合物2含量大于97%；
B 上述所得粗品加1L乙腈，加热到77℃-82℃后，降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，过滤得一次精品，HPLC检测所得固体中化合物2含量大于99%；
C 上述所得一次精品加1L乙腈，加热到77℃-82℃后，降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，得化合物2精品89.6 g（收率81.9%），HPLC 99.9%。[0025] 实施例4
A 按实施例1的方法，在一反应瓶中依次加入100g化合物1（0.22mol），32g乙酸酐
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CN 103588847 A
说 明 书
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（0.31mol），52g三甲胺（0.88mol），反应3小时后，停止反应，析晶，过滤得化合物2粗品，HPLC检测所得固体中化合物2含量大于97%；
B 上述所得粗品加1L乙腈，加热到77℃-82℃后，降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，过滤得一次精品，HPLC检测所得固体中化合物2含量大于99%；
C 上述所得一次精品加1L乙腈，加热到77℃-82℃后，降温析出晶体，继续降温至-5℃析晶，得化合物2精品90g（收率82.2%），HPLC 99.9%。[0026] 上述“按实施例1的方法”，是指实施例中未列出的反应参数和操作过程均与实施例1相同。
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