HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗(中)

维普资讯 http://www.cqvip.com 白翻折或凋亡过程，角蛋白去磷酸化在转基因小鼠依据去磷酸化位点或者保护或者损伤肝脏。　角蛋白高度磷酸化与所有的实验条件密切相关，包括培养细胞和小鼠肝脏、胰腺和胆囊损伤　模型。Ｋ８和Ｋ１８的磷酸化水平直接影响到非可溶性复合角蛋白与可溶性角蛋白单分子之间的　动态平衡，并对其结合蛋白的分离及细胞周期产生影响。细胞损伤性刺激作用于体外培养细　胞和小鼠动物模型都可引起Ｋ８和Ｋｌ　８的高水平磷酸化。美国Ｄｒ　Ｍ．Ｂｉｓｈｒ　Ｏｍａｒｙ实验室　对Ｋ８和Ｋ　１　８在慢性肝脏疾病中的表达变化和磷酸化水平及与其它蛋白的相互作用等做了大　量的研究。他们对ＨＣＶ感染的丙肝病人研究发现，Ｋｌ８的第３３位和第５２位丝氨酸（￥３３、　８５２）的磷酸化程度与ＨＣＶ引起的慢性肝脏损伤及肝脏纤维化程度存在直接相关性。经白介　素ｌ０治疗后的ＨＣＶ病人其Ｋｌ８的磷酸化水平显著降低。因此，Ｋｌ８的磷酸化程度可被看作　ＨＣＶ引超陧性肝脏损伤程度的重要标志。我们近期分析正常、ＨＢＶ感染慢性肝炎、肝硬化、　重型肝炎病人的角蛋白磷酸化，我们观察到Ｋｌ８位点中２个位点磷酸化随病情进展渐进性增　加。支持这个观点，即角蛋白高度磷酸化是肝脏疾病进展的标志物。　四、我国的ＨＢＶ慢性肝病状况及研究其病理机制的重要意义　流行病学资料表明，在我国乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）携带者近１．２亿，慢性乙肝患者约有　一３０００万，慢眭乙型肝炎患者中４０％－７０％将进一步发展为肝硬化和肝癌。因此，在今后相当长　段时间，ＨＢＶ所致的肝炎、肝硬化和肝癌仍是我国常见病、多发病，严重影响社会劳动生　产力。然而，慢性乙型肝炎所致的肝细胞死亡的分子机制仍不是很清楚，但有一点可以肯定　ＨＢＶ慢性感染激活了细胞促凋亡信号通路，同时抑制了保护细胞存活基因的表达，因此加速　了细胞死亡。Ｋｌ８作为肝细胞中间丝蛋白的主要构成成分之一，对稳定肝细胞起到非常重要　的作用，它的磷酸化与疾病进展相关，那么，是否可以由此作为治疗和预防肝病进展的另一　突破口呢？对于Ｋ　ｌ　８磷酸化的行之有效的检测和如何去磷酸化治疗，这些研究，对于有效地　控制乙肝发病，甚至阻断慢性肝病的不良转归，具有非常重要的意义。（参考文献略）　ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎患者的治疗（中）　Ｎｒｉｐｅｎ　Ｓａｉｌｄａ，ｅｔ　ａｌ　（原载：Ｐｏｓｔｇｒａｄ　Ｍｅｄ　Ｊ　２００７；８３：３２—３９）　（接上期）　拉米夫定　拉米夫定是２’一３’双脱氧一３’一硫代胞苷的（一）异构体。有活性的三磷酸盐掺入正　在延长的ＤＮＡ链导致了链的过早终止，由此抑制ＨＢＶ　ＤＮＡ合成。在不考虑ＨＢｅＡｇ状态　的情况下，拉米夫定单一治疗是当前ＣＨＢ患者的一种治疗选择。１６％一１　８％的患者使用拉米　夫定１　００ａｇ／天治疗１年引起组织学改善和ＨＢｅＡｇ血清学转换，有些患者需要治疗５年才能　ｒ达到这种状况。在ＨＢｅＡｇ阳性的ＣＨＢ患者中，ＡＬＴ正常化率为４１％一７２％，ＨＢＶ　ＤＮＡ　抑制率为４４％。　尽管大多数拉米夫定临床试验都是针对ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者的，少数研究还是报道了　它对ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者客观的有益效果。在ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者中，为期ｌ２个月的　拉米夫定疗程的ＥＴＲ令人满意，２／３的患者达到了完全应答。患者被随机分配到口服拉米夫　定１００ｍｇ每日一次治疗组５２周和安慰剂组２６周。在２４周时ＨＢＶ　ＤＮＡ仍阳性的患者在２６　周时退出。基本的有效终点是２４周时血清ＨＢＶ　ＤＮＡ转阴和ＡＬＴ正常。在２４周时，接受　．１９．　维普资讯 http://www.cqvip.com

拉米夫定治疗的患者完全应答的比例显著高于对照组（分别为６３％和６％）。在拉米夫定治疗　组患者中，次级终点包括从基线到５２周的组织学应答。５２周时，在拉米夫定治疗组接受肝活　检的患者中６０％显示有组织学改善（ｋｎｏｄｅｌｌ坏死性炎症评分降低＞２分），２９％无变化，１２　％较前恶化。在５２周时，接受拉米夫定治疗的患者２７％出现了ＨＢＶ多聚酶变异株的ＹＭＤＤ　（酪氨酸蛋氨酸Ｄ一天冬氨酸Ｄ一天冬氨酸）氨基酸基序。这个突变导致疾病活动的波动并迅　速进展到肝硬化。两组不良反应和实验室异常的发生率相近。但在治疗停止后这种有益作用　并不能维持。治疗前高病毒载量是早期生化反弹的决定因素。　其他研究也显示了拉米夫定治疗ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者的效果。大多数研究显示，７０％　的治疗患者出现病毒学和生化学应答。不幸的是，超过９０％的患者在停药后复发。延长治疗　时间因耐拉米夫定突变株的选择而导致应答率越来越低。　研究人员对拉米夫定单一治疗失代偿期ＨＢｅＡｇ阴性或者ＨＢＶ　ＤＮＡ阳性的肝硬化患者　的长期效果进行了评估。在一项平均随访２０．６个月后的研究中（中位１２．１），按照Ｃｈｉｌｄ—Ｐｕｇｈ　评分出现了至少降低２分的定义，在接受治疗的３０名患者有２３名（７６．６％）临床改善显著，　而对照组的３０名患者无一例改变。未治疗组死于肝病的患者明显更多。在发生生化反弹后的　８名患者中有５名很快因肝病而死亡。有临床改善患者的存活率高于没有改善或者因ＹＭＤＤ　突变而发生生化反弹的患者。在另一项包括２０名等待肝移植患者的研究中，９名（４５％）Ｃｈｉｌｄ　Ｐｕｇｈ—Ｔｕｒｃｏｔｔｅ评分＜６分（Ｃｈｉｌｄ　Ａ级肝硬化）。在最后的随访中，ｌ４名（７０％）患者仍　在等待肝移植，未移植患者的中位存活时间为３６个月（１　２—６３个月）。延长拉米夫定治疗导　—致ＨＢｅＡｇ阴性的ＣＨＢ患者肝硬化的逆转。　拉米夫定显著改善了ＨＢｅＡｇ阴性的失代偿期肝硬化患者的肝功能。但是，因为ＹＭＤＤ　突变而发生的生化学反弹与致死性结局相关。ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者的治疗终点未知。　阿德福韦　阿德福韦是一种阿糖腺苷单磷酸盐的核苷类似物。能抑制逆转录酶和ＤＮＡ多聚酶活性，　它整合到ＨＢＶ　ＤＮＡ后引起链的终止。阿德福韦酯是一种口服的阿德福韦生物可利用的药物　前体，对拉米夫定耐药的ＨＢＶ突变株和野毒株都有活性。两项关于阿德福韦治疗（１０ｍｇ／天）　ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性的ＣＨＢ患者为期４８周的大型ＩＩＩ期随机对照临床试验结果显示，　在组织学改善、ＡＬＴ正常和使用ＰＣＲ方法血清检测不到ＨＢＶ　ＤＮＡ方面，治疗组的应答率　高于安慰剂组。在ＨＢｅＡｇ阴性的ＣＨＢ患者中，阿德福韦酯在最初的４８周中有效地抑制了生　化活性和ＨＢＶ的复制。ＡＬＴ正常的比例分别为７２％和２９％（ｐ＜０．００１），阿德福韦酯组１２３　名患者和安慰剂组６１名患者使用ＰＣＲ方法检测不到ＨＢＶ　ＤＮＡ率分别为５１％和０％（ｐ＜　０．００１）。而且，在４８周时，阿德福韦酯治疗组有６４％的患者出现了组织学的改善，而安慰剂　组为３３％（ｐ＜０．００１）。在不考虑ＨＢｅＡｇ的状态的情况下，推荐用于ＣＨＢ治疗的阿德福韦酯　剂量是１０ｍｇ每日一次。阿德福韦酯每日一次１０ｍｇ对于有肝脏疾病或者轻度肾损害的患者来　说是安全的，但是对于肌酐清除率＜５０ｍｌ／分钟和需要血液透析的患者建议调整用药间隔。　经过规定时限的阿德福韦酯治疗的ＨＢｅＡｇ阴性・ＣＨＢ患者在停药后是否能保持持续应答　目前还不清楚。但是，一般认为经过４８周阿德福韦酯治疗、在治疗期有应答的患者大多数都　会在停药后很快复发，因此为了保持持续的应答，阿德福韦酯可能需要长期治疗。研究发现　为期两年的阿德福韦酯疗程在ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性两组ＣＨＢ患者中都能保持治疗期　的生化和病毒学水平降低而没有显著的毒性和病毒耐药的证据（＜２％）。一项最近发表的研究　显示，持续使用阿德福韦１０ｍｇ每天一次治疗ＨＢｅＡｇ阴性的ＣＨＢ患者９６周直到１４４周仍有　．２Ｏ．　维普资讯 http://www.cqvip.com

持续的病毒学、生化学和组织学应答，耐药延迟并且不常发生。Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ等人报道了阿德　福韦１０ｒａｇ每日一次治疗ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者４年和５年的资料。对７Ｏ名患者随访了５年。　在５年治疗后，Ｉｓｈａｋ纤维化评分降低≥１分的患者比例升高到７１％（ｐ＝Ｏ．００５），而ＨＢＶ　ＤＮＡ＜１０００拷贝／毫升的患者达到６７％，６９％的患者ＡＬＴ正化。产生阿德福韦耐药（Ａ１８１Ｖ　和Ｎ２３７Ｔ）的累计率达到２８％。４名患者的血清肌酐水平升高。　值得注意的是，在经过阿德福韦治疗的患者中阿德福韦耐药的发生延迟了，但是到第５　年的时候，２８％的患者出现了耐药。而且，第５年时，似乎检测不到ＨＢＶ　ＤＮＡ和ＡＬＴ正　常患者的百分比也达到高峰。这支持先前关于一部分ＨＢＶ感染患者对阿德福韦应答差的发现。　对这些患者继续治疗不可能产生任何附加的收益而且会带来病毒耐药的危险。治疗这些应答　差患者的两种可能有效的办法就是将阿德福韦换成另外一种药物或者联合治疗。　恩替卡韦　恩替卡韦是一种鸟嘌呤的羧基类似物，对所有的ＨＢＶ多聚酶功能具有有效的和选择性抑　制活性。恩替卡韦对拉米夫定耐药ＹＭＤＤ的ＨＢＶ突变株表现出抗病毒活性。在最近一项关　于恩替卡韦的随机临床试验中，在２４周时，使用恩替卡韦Ｏ．５ｍｇ或者ｌ。０ｍｇ每日一次治疗的　患者中有５０％一７５％使用ｂＤＮＡ分析检测不到血清ＨＢＶ　ＤＮＡ。　Ｏ．５ｍｇ和１．０ｒａｇ恩替卡韦　治疗组２４周时ＨＢＶ　ＤＮＡ下降的中位值分别是ｌ０ｇ３．９和ｌｏ　．４。而２４周时在大约６Ｏ％的患　者中观察到了生化学应答。　在最新发表的ＩＩＩ期双盲试验中，７１５名未经治疗的ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者随机接受恩替　卡韦Ｏ．５ｒａｇ或者拉米夫定１００ｒａｇ每日一次治疗至少５２周。基本有效终点是治疗４８周时组织　学改善（Ｋｎｏｄｅｌｌ炎症坏死评分至少降低２个分值而纤维化不加重）。次级终点包括血清ＨＢＶ　ＤＮＡ水平降低、ＨＢｅＡｇ消失和血清转换以及ＡＬＴ正常。恩替卡韦治疗组有７２％的患者在　４８周时组织学得到改善，而拉米夫定组为６２％（ｐ＝Ｏ．００９）。根据ＰＣＲ检测结果，恩替卡韦　组与拉米夫定组相比有更多患者达到检测不到血清ＨＢＶ　ＤＮＡ水平（分别为６７％和３６％，　ｐ＜０．００１），而且更多的人达到ＡＬＴ水平正常（分别为’６８％和６Ｏ％，ｐ＝Ｏ．０２）。恩替卡韦组从　基线到４８周时血清ＨＢＶ　ＤＮＡ的平均降低水平比拉米夫定组要高（分别为ｌｏｇ６．９和ｌｏｇ５．４　拷贝／毫升，ｐ＜０．００１）。ＨＢｅＡｇ血清转换在恩替卡韦组为２１％而拉米夫定组为ｌ８％（ｐ＝Ｏ．３３）。　恩替卡韦治疗组没有检测到耐药。两组的安全性相近。　另一项多中心随机试验确定了恩替卡韦在１８４名拉米夫定难以治疗的ＣＨＢ患者中的有效　性。在治疗４８周后，完全应答（检测不到ＨＢＶ　ＤＮＡ和ＡＬＴ正常）的患者在恩替卡韦ｌｎｉｇ　组有２９％，恩替卡韦Ｏ．５ｒａｇ组有ｌ９％，而拉米夫定治疗组有４％。在一项包括５８３名ＨＢｅＡｇ　阴性、未接受过核苷类似物治疗的患者参加的ＩＩＩ期临床试验中，患者随机接受恩替卡韦Ｏ．５ａｇ　ｒ每日一次或者拉米夫定１００ｒａｇ每日一次治疗。在４８周的治疗期后，那些接受恩替卡韦治疗的　患者与拉米夫定治疗组相比，显示出更大的组织学改善（分别为７Ｏ％和６１％）和更高的血清　ＨＢＶ　ＤＮＡ抑制到小于４００拷贝／毫升（分别为９１％和７３％）。但是在ＡＬＴ正常方面没有显　著差异（分别为８６％和８１％）。恩替卡韦的安全性和拉米夫定相似，并且没有观察到恩替卡　韦耐药。　恩替卡韦耐药的发生需要之前存在拉米夫定耐药替代。Ｃｏｌｏｎｎｏ等人报道了关于恩替卡韦　的耐药资料。恩替卡韦一年的资料显示，在未接受过核苷治疗的患者中没有发生耐药，在接　受过拉米夫定治疗的患者中的耐药率为１％。到恩替卡韦治疗第２年时，之前有拉米夫定耐药　的患者中１０％的已经出现了恩替卡韦耐药。在未接受过核苷类药物治疗的６５０多名患者中的　维普资讯 http://www.cqvip.com ｌ８例有病毒学反弹（定义为血清ＨＢＶ　ＤＮＡ从恩替卡韦治疗后最低点升高超过ｌ０倍）。这些　患者中无一人显示有恩替卡韦耐药取代的出现。因此，未接受过核苷类药物治疗的患者在经　过２年的治疗后没有出现恩替卡韦耐药。该研究强调了在治疗ＨＢＶ感染时序贯使用抗病毒药　物的风险。因此，在这些发现的基础上，对拉米夫定耐药的患者不应该只简单地换到恩替卡　韦单一治疗。　与拉米夫定相比，恩替卡韦治疗改善的组织学收益和对病毒抑制较强的效果提示，恩替　卡韦长期治疗有可能降低终末期肝病和Ｈ　Ｃ　Ｃ的危险。在各种研究中，恩替卡韦和拉米夫定都　表现出了相似的依从性，很显然ＣＨＢ患者对恩替卡韦有很好的依从性。恩替卡韦组治疗期间　少有患者出现ＡＬＴ波动。考虑到现有的所有资料，我们认为恩替卡韦能作为未经治疗的ＣＨＢ　患者的初始单一治疗用药。（未完待续）　（编译姚勤伟；审校杨露绮）　ｌ艾滋病攻关ｌ　摹　ｊ，　‘　；　．，　ｊ　，　Ｉ，　，　ｊ　，ｊ！　非核苷类抗逆转录酶抑制剂的肝毒性（上）　Ａｎｔｏｎｉｏ　Ｒｉｖｅｒｏ，ｅｔ　ａｌ　（原载：Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００７）５９，３４２－３４６）　肝毒性是抗病毒治疗（ＡＲＴ）最为常见的不良反应之一，常频繁发生，并导致治疗中断、　肝脏炎症甚至死亡。目前所知任何抗病毒药物均可以引起肝毒性。　目前有关ＡＲＴ肝毒性的证据似乎还有些争议，或许这是因为应用的方法学不同而引起。　一方面，ＡＲＴ引起的肝毒性并不能解释某些暂时的相关性，比如排除诸如酒精、药物以及免　疫应答重建等引起的肝脏转氨酶升高（ＩＬＥ）；另外，如何评价ＡＲＴ的肝毒性并无统一的定义　和分级标准。多数临床试验将急性肝损害（３或４级以上）定义为ＡＬＴ　ｉｎ／或ＡＳＴ升高至正　常值（ＵＬＮ）５倍以上，这一标准同样亦为艾滋病临床实验专家组（ＡＣＴＧ）所采纳。不过，　这一标准同样也有局限之处：对于基线转氨酶水平较高的病人来说这一指标过于敏感。对于　这部分基线转氨酶水平较高的病人，ＡＣＴＧ曾尝试不同的解决方案。但是，目前学界所能接　受的急性肝毒性标准也正是由ＡＣＴＧ所制定：假设正常基线标准＜４０　ＩＵ／Ｉｍ，无论ＡＬＴ或　ＡＳＴ大干２００　ＩＵ／ｍｌ或者大于正常值３．５倍以上均可视为异常。另一项研究则认为，ＡＲＴ引　起的肝毒性主要是由联合用药所致。使得难以区分到底是何种药物引起转氨酶升高。　根据每项研究所采用的不同定义，在接受ＡＲＴ治疗的ＨＩＶ—ｌ感染的成人当中，转氨酶　升高３倍以上或更多的发生率为１－１８％，这一比例在儿童中则低得多。而且，在ＡＲＴ治疗过　程中，合并丙型肝炎（ＨＣＶ）感染使得肝脏转氨酶升高的风险增大２－１０倍。　本文拟讨论两种非核苷类药物（ＮＮＲＴＩ），即依非韦仑（ＥＦＶ）与奈韦拉平（ＮＶＰ），对　感染ＨＩＶ—ｌ成人的肝毒性。并将依据现有的数据讨论这两种药物相关的急性肝毒性，以及两　种药物产生肝毒性的机制及临床影响的异同点。　非核苷类抗逆转录药物（Ⅻ　ＴＩ）肝毒性的机制　过敏性　相对于其它抗病毒药物如阿巴卡韦及福沙那韦，接受依非韦仑（ＥＦＶ）与奈韦拉平（ＮＶＰ）　治疗的病人容易引起过敏反应一在开始治疗几天或几周后即可出现ＩＬＥ。这种由ＮＮＲＴＩ引起