肿瘤的多阶段多因素发病机制

从接触环境致癌物至肿瘤形成是一个长期的过程，需要经历多个阶段常被分为引发、促长和进展三个主要阶段，每一阶段又可能有多个小的阶段组成。

（1）引发(initiation)阶段 是化学物通过诱变，使原癌基因活化或抑癌基因失活，使细胞成为具有发展为肿瘤潜能的启动细胞的过程。一般认为该阶段历时很短，是不可逆的。 （2）促进(promotion)阶段 是指促进启动细胞的表型在组织水平表达的过程。

（3）演变阶段(progression) 是指引发细胞群进一步的表型改变，包括恶性前型转变为恶性型细胞等变化的过程。

致畸作用的基本特征

1．致畸作用的敏感期。器官形成期是对致畸物最为敏感的时期。

2．致畸作用的剂量-反应关系。 致畸作用的剂量-反应关系类型是属于有阈值的，即低于其阈剂量，致畸危害可能不会发生。

3．致畸性的种属差异。致畸性的种属差异很明显。与代谢能力、胎盘种类、胚胎发育的速度和方式有关。人是最敏感的。

4. 致畸物的胎盘转运和转化。化学物可在母体和胎体之间双向转移。

影响转运作用的因素：

⑴化学物的理化特性如分子大小、电荷、脂溶性和与蛋白质结合能力有关。 ⑵同时也与胎盘性质有关。 ⑶胎盘中生物转化酶系统。

总的说来，脂溶性强而在生理pH条件下不易离子化的化学物较易于经胎盘转运。

遗传毒理学试验按其检测的终点分成4类：①反映原始DNA损伤的试验、②反映基因突变的试验、③反映染色体结构改变(即染色体损伤)的试验和④反映非整倍体改变的试验致癌性的筛选。

常规筛选试验组的方法：Ames试验、微核试验、染色体畸变分析、SCE试验、显性致死试验等。

遗传毒性研究新技术：(1) 聚合酶链反应技术 (2) 单细胞凝胶电泳试验

(3) 荧光原位杂交 (4) 转基因小鼠突变试验 (5) 基因芯片技术

致癌性的判断标准（WHO，1969）为：

① 与对照组相比，试验组同类型肿瘤发生率明显增加； ② 试验组中出现对照组没有的肿瘤类型； ③ 试验组中肿瘤发生早于对照组；

④ 与对照组比较，试验组每只动物的平均肿瘤数明显增加。

上述四项中任何一项存在统计学上的显著差异，都可以认为是动物致癌物。

动物致畸的三段试验

I段试验：主要测试环境因素对受孕率和生殖功能的影响。

Ⅱ段试验：在胎鼠器官形成期对孕鼠进行染毒, 在分娩前一天处死受孕动物进行胚胎毒性及致畸性检查。

Ⅲ段试验：对分娩后发育影响的观察。

常见的体外致畸试验主要是全胚胎培养、器官培养和细胞培养三个层次的试验。