中华关节外科杂志（电子版）２０１３年８月第７卷第４期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ ２０１３，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．４ ・３７・ 临床论著・ ＴＬＲ一４、ＩＬ一１与膝骨关节炎相关性的 临床研究 刘新 黄文瑶 李卫国 张宇英 齐识 张勇 【摘要】 目的床意义。方法检测ＴＬＲ－４和ＩＬ．１Ｂ在骨关节炎（ＯＡ）患者关节液和血清中的水平，探讨其临 应用酶联免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ）检测ＴＬＲ－４和ＩＬ一１ ｐ在２０例ＯＡ患者和２０例正常 ＯＡ患者血清ＴＬＲ－４和ＩＬ一１Ｂ水平与正常人有统计学差异（Ｐ＜０．０５），且高 人关节液和血清中的水平，分析ＯＡ患者的ＴＬＲ－４和ＩＬ一１Ｂ水平与正常人水平关系，分析与关节炎严 重指数的相关性。结果于正常人水平。ＯＡ患者中ＴＬＲ－４和ＩＬ一１Ｂ血清水平与关节液水平变化联系密切，其水平变化与关 节炎严重指数呈正相关（Ｐ＜０．０５）。结论体作为免疫佐剂可能用于治疗ＯＡ。 ＴＬＲ－４和ＩＬ一１Ｂ在ＯＡ患者中高表达，他们的表达与关节 炎严重程度正相关，提示二者可能与参与ＯＡ的发生、发展过程。提示运用ＴＬＲ－４和ＩＬ・１Ｂ的相关配 【关键词】骨关节炎；Ｔｏｌｌ样受体；受体，白细胞介素１；免疫组织化学 Ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－４ ａｎｄ ＩＬ－１ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｋｎｅｅ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＬＩＵ Ｘｉｎ 。ＨＵＡＮＧ Ｗｅｎ—ｙａｏ，ＬＩ Ｗｅｉ—ｇｕｏ，ＺＨＡＮＧ Ｙｕ—ｙｉｎｇ，ＱＩ Ｓｈｉ，ＺＨＡＮＧ Ｙｏｎｇ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ，Ｌｕｏｈｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ５ １ ８００１，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＴＬＲ－４ ａｎｄ ＩＬ一１ ｐ ｉｎ ｓｙｎｏｖｉｌａ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ｏＡ）ａｎｄ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０ ＯＡ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ２０ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｗｅｒｅ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ ＴＬＲ－４ ａｎｄ ＩＬ－１ Ｂ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｗｅｒｅ ｅｘａｍｉｎｅｄ ｂｙ ｅｎｚｙｍｅ—ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）．Ｔｈｅ ｄａｔａ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｅｖｅｉｒｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＩＳＯＡ）ａｎｄ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＴＬＲ－４ ａｎｄ ＩＬ一１ Ｂ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ＴＬＲ－４ ａｎｄ ＩＬ一１ Ｂ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｏｆ ｔｈｅ ＯＡ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ （Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＴＬＲ－４ ａｎｄ ＩＬ－１ Ｂ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ａｎｄ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｌｆｕｉｄ．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ＴＬＲ－４／ＩＬ一１ Ｂ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ＩＳＯＡ（Ｐ＜０．０５）． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅｒｅ ｉＳ ａ ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＬＲ－４ ａｎｄ ＩＬ一１ ８ ｉｎ ＯＡ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｉｃｈ ｉＳ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＩＳＯＡ．Ｔｈｉｓ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ｔｈａｔ ｂｏｔｈ ＴＬＲ－４ ａｎｄ ＩＬ一１ Ｂ ｍａｙ ｂｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ＯＡ，ａｎｄ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ＴＬＲ－４ ａｎｄ ＩＬ．１ ８ ｍａｙ ｂｅ ｕｓｅｄ ａｓ ａｎ ｉｍｍｕｎｅ ａｄｊｕｖａｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＯＡ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ；Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１；Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 骨关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）的发病原因和机 制没有完全明确，没有有效的药物治疗。因此，探索 其病因和机制一直是医学界的重点，希望通过对其 介素家族（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）、基质金属蛋白酶 （ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔ ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）、肿瘤坏死因子 （ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）等，这些因子从分子生 机制的发现寻找更有效的早期治疗方法。过去人们 知道ＯＡ是一种关节退变性疾病，是软骨的变性破 坏，但这些对有效治疗没有太大帮助，近年人们发现 ＯＡ发生与许多重要的细胞因子有密切关系，如白 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—１３４Ｘ．２０１３．０４．０１１ 物学水平揭示了组织细胞生长、平衡、凋亡的机制。 最近，人们发现Ｔｏｌｌ受体家族是参与非特异性免疫 （天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特 异性免疫和特异性免疫的桥梁。Ｔｏｌｌ受体的胞浆区 作者单位：５１８００１深圳市罗湖区人民医院骨科（刘新、李卫国、齐识、张勇），检验科（黄文瑶、张宇英） 中华关节外科杂志（电子版）２０１３年８月第７卷第４期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ ２０１３，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．４ 与ＩＬ一１Ｒ家族成员胞浆区高度同源，而且发现白介 素家族中的ＩＬ．１Ｂ和Ｔｏｌｌ家族中的Ｔｏｌｌ样受体４ （Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ－４）与ＯＡ相关，这就引起人 们对ＯＡ的发病机制的深入探索有了进一步的工 具 。人们发现许多炎症性疾病可以通过ＴＬＲ介 导引发关节炎，本实验希望通过对膝关节液和血清 中ＩＬ一１１３和ＴＬＲ－４的测定，来探索ＯＡ与这些重要 的细胞因子是否存在某种关联，希望寻找细胞因子 与发病机制的关系，通过炎症细胞因子抑制因子控 制病情 资料与方法 一、临床资料 １．实验组：２０１０年１月至２０１２年３月，在深圳 市罗湖区人民医院骨科门诊就诊，经病史、查体、ｘ 线、检验等检查，从２００余名患者中筛选，确定２０例 患者符合中华医学会骨科分会２００７版ＯＡ诊疗指 南中的标准：膝关节ｘ线片的Ｋｅｌ１．ｇｒｅｎ／Ｌａｗｒｅｎｃｅ评 分≥２分、体重指数（ＢＭＩ）≤２７。血常规、肝肾功、 血沉和Ｃ反应蛋白正常，性别、年龄、体重指数、劳 动强度与对照组相匹配。其中女１７例，男３例，年 龄４６～７５岁，平均６Ｏ．４岁。排除标准：（１）患有各 种其他慢性病如高血压、糖尿病，风湿病等；（２）既 往有膝关节外伤手术史、膝关节感染、膝关节畸形、 代谢性骨病、下肢不等长、膝关节肿瘤史。每位被选 中患者都登记造表，评估临床症状和体征，采用 Ｍｉｃｈｅｌ Ｌｅｑｕｅｓｅｎ关节炎严重指数 （ＩＳＯＡ）评分评 估临床病情。１～４分为轻度；５～７分为中度；８～１１ 分为严重；１１—１３分为非常严重；１４分者为病情极 为严重。然后计算轻度、中度、严重、非常严重患者 组血清和关节液中的ＩＬ一１Ｂ、ＴＬＲ－４浓度标准差。采 用Ｋｅｌｌｇｒｅｎ和Ｌａｗｒｅｃｎｅ的）放射学诊断标准对ｘ线 片进行分期。 ２．对照组：同期从该院体检中心选择体检结果 正常，非膝ＯＡ的２０例健康受试者性别（女１７例， 男３例）、年龄平均５９．２岁、体重指数、劳动强度与 对照组匹配。排除临床诊断确诊或怀疑为免疫性疾 病、肿瘤，成人期前膝关节畸形、代谢性骨病史等，既 往有膝关节外伤手术史者。 研究对象均无亲缘关系。本研究方案经本院伦 理委员会认可，所有受试对象均知情同意。 二、酶联免疫吸附试剂 美国Ｒ＆Ｄ公司生产试剂盒：４８Ｔ Ｈｕｍａｎ ＩＬ一１Ｂ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ，Ｈｕｍａｎ ＴＬＲ－４ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ，购自广州齐云 生物技术公司，按说明书操作。 美国ＲＴ一６０００自动酶标仪；北京托普ＤＥＭ一３自 动酶标洗板机；广州ＦＷＺ．１型微量振荡器；江苏金 坛ＨＨ－Ｗ６００三用恒温水箱。 三、试验方法 １．样本采集：告知受试对象试验的相关事宜知 情同意后，抽取受试对象空腹外周静脉血２ ｍｌ，采用 橙色真空管采血，送实验室，３ ０００ ｒ／ｍｉｎ离心５ ｒａｉｎ， 分装在Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管冷藏于一２０ｏＣ的冰箱内备测。 同理，在给患者关节给药时抽取患者关节液，坐位， 于外侧膝眼局麻进针，抽取关节滑液２～４ ｍｌ，取下 注射器将关节液注入红色真空管，送实验室， ３ ０００ ｒ／ｍｉｎ离心５ ｍｉｎ，分装在Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管冷藏于 一２０℃的冰箱内备测。 ２．ＩＬ．１ ｐ与ＴＬＲ－４测定：严格按照试剂使用说 明书。（１）准备：从冰箱取出试剂盒，室温复温 ３０ ｍｉｎ；（２）配液：用蒸馏水将２Ｏ倍浓缩洗涤液稀释 成原倍的洗涤液；（３）加标准品和待测样本：取酶标 包被板，分别设置标准品孔、待测样本孔和空白对照 孔，记录各孔位置，在标准品孑Ｌ中加标准品５０ Ｉｘｌ；待 测样本孔中先加入待测样本１０ ｌ，再加样本稀释液 ４０ ｌ（即样本稀释５倍）；空白对照不加；（４）温育： ３７℃水浴恒温箱温育３０ ｍｉｎ；（５）洗板：弃去液体， 吸水纸上拍干，每孔加满洗涤液，静置Ｉ ｍｉｎ，甩去洗 涤液，吸水纸上拍干，酶标洗板机洗板；（６）加酶标 工作液：每孔加入酶标工作液５０ Ｉ，空白对照孔不 加；（７）温育；（８）洗板；（９）显色：每孔先加入显色 剂Ａ液５０ ｌ，再加入显色剂Ｂ液５０ ｌ，３７％避光显 色１５ ｍｉｎ；（１０）终止：取出酶标板，每孔加终止液 ５０ ｌ，终止反应（颜色由蓝变黄）；（１１）测定：以空 白孔调零，终止后１５ ｒａｉｎ内，用４５０ ｎｍ波长测量各 孔的吸光值；（１２）计算：根据标准品的浓度及对应 的吸光值，计算出标准曲线的直线回归方程，再根据 样本的吸光值，在回归方程上计算出对应的样本浓 度。该机有软件自动计算。 四、统计学处理 采用ＳＰＳＳ １７．０统计软件，数据以（均数±标准 差）表示，组间比较采用方差分析，ＯＡ患者与正常 人血清样本比较采用配对ｔ检验，ＯＡ患者血清与关 节液样本相关关系比较采用双变量参数相关分析， Ｐ＜０．０５为有统计学意义。不同病情分级与关节液 和血清相关水平的比较采用比较均值的单因素方差 分析（ Ｄ）。 结果 ＯＡ患者与正常人血清中ＴＬＲ－４、ＩＬ一１ ｐ的差异 中华关节外科杂志（电子版）２ｏ１３年８月第７卷第４期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ ２０１３，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．４ 表１不同病情分级与关节液和血清相关水平的比较（ ±Ｓ） 注：根据关节炎严重指数（ＩＳＯＡ）评分，１～４分为轻度；５～７分为中度；８～１１分为严重；１１～１３分为非常严重；１４分者为病情极为严重。 对比（ ±ｓ），采用两个配对样本的ｔ检验，以此判断两 组总体血清中ＴＬＲ－４、ＩＬ一１Ｂ的水平是否有统计学差 异。实验组血清的ＴＬＲ－４为（１３．０９６±４．０６０）ｎｇ／ｍｌ， 对照组为（１０．００５±２．０８２）ｒｉｇ／ｍｌ，两组间的差异有 统计学意义（ｔ＝２．７７９，Ｐ＜０．０５）。实验组患者血 清的ＩＬ一１ Ｂ为（７．４８７±３．９１７）ｐｇ／ｍｌ，对照组为 （４．５２３±３．４４４）ｐｇ／ｍｌ，两组问的差异有统计学意 义（ｔ＝２．６６６，Ｐ＜０．０５）。 ＯＡ患者关节液与血清中ＴＬＲ－４、ＩＬ一１Ｂ浓度水 平做相关关系的分析，采用双变量参数Ｐｅａｒｓｏｎ相 关分析。实验组ＯＡ患者关节液ＩＬ－１Ｂ的浓度为 （４．５２３ ４－３．４４４）ｐｇ／ｍｌ，血清中ＩＬ一１Ｂ浓度为 （７．４８７ ４－３．９１７）ｐｇ／ｍｌ，两者间有显著相关性（ｒ＝ ０．９４９，Ｐ＜０．０１）。实验组ＯＡ患者关节液ＴＬＲ－４的 浓度为（１０．００５ ４－２．０８２）ｎｇ／ｍｌ，血清中ＴＬＲ－４浓度 为（１３．０９６ ４－４．０６０）ｎｇ／ｍｌ，两者间有显著相关性 （ｒ＝０．４５８，Ｐ＜０．０５）。由此可见，患者血清中的 ＩＬ．１Ｂ、ＴＬＲ－４的变化与关节液的变化呈正相关，而 且，ＩＬ一１ Ｂ的联系程度（Ｐ＜０．０１）比ＴＬＲ－４更密切 （Ｐ＜０．０５），血清中ＩＬ一１ Ｂ、ＴＬＲ－４含量可以反映关 节液的变化。 随着ＯＡ严重程度指数（ＩＳＯＡ）的升高，ＩＬ．１Ｂ、 ＴＬＲ４的水平逐步上升。对不同病情分级的患者进 行单因素方差ＬＳＤ两两比较，轻度、中度、严重、非 常严重各组数值间均有统计学差异，且随病情加重 测得浓度逐步升高（表１）。结果表明ＩＬ－１Ｂ、ＴＬＲ－４ 与ＯＡ呈正相关性。 讨论 ＯＡ是常见慢性运动系统疾病，人们对软骨破 坏的研究已经很深入，但无理想治疗方法 Ｊ。本课 题希望通过近年关于炎症细胞因子的成果对ＯＡ的 病因机制进行探索。人们研究发现炎症的启动有一 套程序，各种不同的炎症其启动程序有不同之处，也 有相同之处。机体的组织和细胞受到各种损伤因子 的刺激，可导致机体组织和细胞的变性、坏死；反过 来，机体的组织和细胞对损伤因子也会产生一系列 的复杂反应，以期对抗损伤因子并修复损伤的组织， 这一防御性反应的过程称为炎症。人们在对炎症的 免疫学研究中发现机体存在天然的非特异性免疫反 应，和应激后出现的特异性免疫反应。１９８５年，德 国Ｎｕｓｓｌｅｉｎ．Ｖｏｌｈａｒｄ等。。 在研究果蝇胚胎发育过程 中发现有一个基因决定着果蝇的背腹侧分化，将其 命名为Ｔｏｌｌ基因，后来经过众多学者经十多年的的 研究发现ＴＬＲ－４是参与非特异性免疫（天然免疫） 的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和 特异性免疫的桥梁，１９９７年Ｍｅｄｚｈｉｔｏｒ等 首次鉴 别出果蝇同源的第一个人类细胞ＴＬＲ，后被命名为 ＴＬＲ－４。在ＴＯＬＬ家族中ＴＬＲ－４的研究较为深刻 。 １９９１年，Ｇａｙ等 发现，Ｔｏｌｌ蛋白在结构上与哺乳动 物中一种天然免疫功能分子——白细胞介素受体１ （ＩＬ．１Ｒ）具有同源性（图１）。而ＩＬ．１是人们最早熟 知的炎性介质，１９８３年首先在人关节炎病变滑液中 发现了ＩＬ一１，其中以ＩＬ一１Ｂ为主，而ＯＡ软骨组织中、 上层软骨细胞及其基质均呈ＩＬ一１ Ｂ强阳性反应¨。。。 之后大量动物实验及体外培养的研究证实ＩＬ一１ Ｂ在 ＯＡ的发病进程中起着关键作用。ＩＬ一１Ｂ在ＯＡ中的 作用机制包括：诱导ＭＭＰｓ的合成，促进其他细胞因 子和炎症介质表达，促进软骨细胞凋亡，抑制软骨基 质合成，参与滑膜炎性病变等。ＩＬ一１Ｂ、ＴＬＲ－４的作 用主要通过髓样分化因子８８（ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ８８，ＭｙＤ８８）途径激活细胞核的核转录因子 ＮＦ．Ｋ８，从而引发了固有免疫反应和炎症反 应 ］。 本课题选择ＩＬ－１ｐ和ＴＬＲ－４的原因是：ＩＬ一１ｐ是 经过大量动物和人的实验证实与ＯＡ相关，实验过 程中可用ＩＬ一１Ｂ作为参照物，可以判读实验过程中 标本和试剂的可靠性，为测定ＴＬＲ－４建立相对可靠 的实验环境¨ 。如果ＴＬＲ－４的水平变化与ＩＬ．１ Ｂ 相一致，根据ＴＯＬＬ理论，那么ＯＡ的发生机制中就 有可能有ＴＯＬＬ受体参与，由此可以推断，ＯＡ与非 特异性免疫和特异性免疫炎症机制有关，若此机理 ・４０・ 生 堇 垄查 皇 墼 生 旦箜！鲞 ４期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ ２０１３，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．４ ［３］ Ｄｅ Ａｎｄｒ６ｓ ＭＣ，Ｉｍａｇａｗａ Ｋ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ｏｆ 成立，那么选择相关细胞因子抑制剂作为治疗药物， 就有可能更有效早期治疗ＯＡ的软骨破坏。 本实验中发现患者血清中的ＩＬ．１ Ｂ、ＴＬＲ－４的含 ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ（ＳＯＣＳ）ａｒｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｂｉｏｅｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１１，４０７：５４—５９ 量水平与关节液中的水平基本一致，并与关节严重 指数同步变化，从测得血清和关节液中的ＩＬ．１Ｂ、 ＴＬＲ－４浓度标准差数据可以看出，随着ＩＳＯＡ分数升 高，其浓度标准差也相应升高，离散度很小，可以得 出ＴＬＲ－４和ＩＬ－１ｐ在ＯＡ患者中高表达，他们的表 达与关节炎严重指数程度呈正相关，与同龄健康人 ［４］ 陈百成，张静，主编．骨关节炎．北京：人民卫生出版社， ２ＯＯ４：２Ｏ． ［５］ Ｈｅｎｒｏｔｉｎ Ｙ，Ｐｅｓｅｓｓｅ Ｌ，Ｓａｎｅｈｅｚ Ｃ． Ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ｂｏｎｅ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ：ｓｔａｔｅ－ｏｆ－ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｅｎｇ，２００９，１９：３１１—３１６． ［６］ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＫＶ，Ｂｏｋｌａ Ｌ，Ｎｆｉｓｓｌｅｉｎ．Ｖｏｌｈａｒｄ Ｃ．Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ—ｖｅｎｔｒａｌ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｅｍｂｒｙｏ：ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｏｌｌ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ．Ｊ Ｃｅｌｌ，１９８５，４２：７９１—７９８． ｔｏｖ Ｒ，Ｐｒｅｓｔｏｎ－Ｈｕｒｌｂｕｒｔ Ｐ，Ｊａｎｅｗａｙ ＣＡ Ｊｒ．Ａ ｈｕｍａｎ ［７］ Ｍｅｄｚｈｉｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｔｏｌｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｇｎａｌｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８８：３９４—３９７． 相比较有统计学差异。本研究认为ＯＡ的发病机制 与ＩＬ－１ Ｂ、ＴＬＲ－４有关，非特异性免疫和特异性免疫 的炎症机制可能参与了ＯＡ的演变，应深入探索这 其中的分子生物学关系，寻找细胞因子作为免疫佐 剂治疗药物，为ＯＡ这一世界难题寻找新的有效治 疗药物 Ｈ］。 期望在未来可以建立相关的动物实验模型，采 用细胞因子标记、原位蛋白标记、基因敲除等技术探 索ＴＬＲ－４、ＩＬ－１ｐ在ＯＡ机制的作用 。扩大患者检 测人数，增加样本数，选择更精确的检测技术，获得 更可靠的结果。ＩＬ一１ｐ、ＴＬＲ－４与类风湿性、痛风等 关节炎也有相关性，这之间的区别需要进一步对照 试验。 （本文图片见光盘） ｒ Ａ，Ｋａｎｄａ Ｖ，Ｂｕｓｈ—Ｊｏｓｅｐｈ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｆｒｏｍ ［８］ Ｎａｉｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ—ｌｉｋｅ ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ａｎｄ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｌｉｇａｎｄｓ ｖｉａ ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ１４．Ｊ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０１２，６４：２２６８— ２２７７． ［９］ Ｇａｙ ＮＪ，Ｋｅｉｔｈ ＦＪ．Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｔｏｌｌ ａｎｄ ＩＬ一１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ， １９９１，３５１：３５５—３５６． ［１Ｏ］ 刘宏潇，殷海波，王海南．白介素一ｌ在骨关节炎发病机制中 的研究进展．中国骨伤，２０１２，２５：１７５—１７９． Ｇｏｌｄｒｉｎｇ ＭＢ，Ｏｔｅｒｏ Ｍ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１１，２３：４７１—４７８． ［１２］ 奚正德，胡峻熊．Ｔｏｌｌ样受体信号传导在关节炎发病中的作 用．国际内科杂志，２００９，３６：３６１—３６５． ｉｖｉｅｒｏ Ｆ，Ｒａｍｏｎｄａ Ｒ，Ｐｕｎｚｉ Ｌ．Ｎｅｗ ｈｏｒｉｚｏｎｓ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ． ［１３］ Ｏｌ参考文献 Ｊ Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ，２０１０，２８：１—１３． ［１４］ 肖文，周育森．Ｔｏｌｌ样受体与新型佐剂一佐剂研究的新趋势． 于浩淼，郭艾，杨林．基质金属蛋白酶１３抑制剂在骨关节炎 治疗中的现状与展望［Ｊ／ＣＤ］・中华关节外科杂志：电子版， ２０１１，５：７７４—７８０． 微生物学免疫学进展，２００７，３５：６０—６３． ［１５］ 温家宾，沈彬．Ｔｏｌｌ样受体信号通路与骨关节炎相关性的研究 进展．中国矫形外科杂志，２０１２，２０：１２０６—１２０８． ｉｎｄｏｎ ＴＥ．Ｄｒｉｂａｎ ＪＢ．Ｌｏ ＧＨ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｙｅａｒ ２０１ ｌ ｉ“ ［２］ ＭｃＡｌｒｅｖｉｅｗ：ｃｌｉｎｉｃａ１．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２０１２，２０：１９７—２００． （收稿日期：２０１２—０７—０５） 刘新，黄文瑶，李卫国，等．ＴＬＲ－４、ＩＬ－１与膝骨关节炎相关性的临床研究［Ｊ／ＣＤ］．中华关节外科杂志：电子版，２０１３，７（４） ４８１—４８５． ・专科小词典・ 撕脱性骨折 撕脱性骨折（ａｖｕｌｓｉｏｎ ｆｒａｃｔｕｒｅ）是一类特殊的骨折，指在肌肉强烈收缩时导致的与肌腱相连的骨性突起或粗隆部的一部分 或者全部的骨质分离。理论上所有肌腱的止点都有可能发生撕脱性骨折，常见的部位有胫骨髁间隆突，尺骨鹰嘴，远节指骨 基底部等。撕脱性骨折的症状与骨折相近，以伤处疼痛及关节活动部分受限为主要表现，其次就是局部的肿胀，压痛。由于 肌腱的止点受到破坏，肌腱通常出现回缩现象，产生类似肌腱断裂的症状，影响关节的主动活动。治疗上主张手术将撕脱的 骨块复位并坚强固定，以恢复肌腱的张力。 （广州医科大学附属第一医院骨科严广斌整理）
