综述窑窑 叶中国神经肿瘤杂志曳 圆园11袁9渊1冤院 57-60 57青蒿素类化合物抗肿瘤作用机制研究进展 (1. 华南肿瘤学国家重点实验室, 广东 广州 510060曰 2. 中山大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科, 广东 广州 510060) 揖摘要铱 青蒿素为基础的药剂为目前抗疟疾的首选药物袁研究发现青蒿素类化合物还具有抗肿瘤作用袁主要 通过抑制肿瘤细胞增殖尧抗肿瘤血管新生尧诱导肿瘤细胞凋亡尧细胞周期阻滞尧调控癌基因/抑癌基因和逆转多药 耐药等机制抗肿瘤遥 关键词院 青蒿素曰 抗肿瘤曰 机制 中图分类号:R730.5 文献标识码:A 文章编号:1726-8192渊2011冤01-0057-04 张泽舜 1袁2 , 陈忠平 1袁2 Progress on the Study of Anti鄄tumor Mechanisms of Artemisinin Ze鄄shun Zhang, Zhong鄄 ping Chen (1. State Ker Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou 510060, P. R. China; 2. Department of Neurosurery/Neuro鄄Oncology, Sun Yat鄄 sen University Cancer Center, Guangzhou, 510060, P. R. China) 揖ABSTRACT铱 It is found that Artemisinin compounds, the first-line drugs for malarial have anti鄄tumor effect by inhibiting tumor cell proliferation, tumor angiogenesis, inducing tumor cell apoptosis, cell cycle arrest , regulation of oncogene / tumor suppressor gene and reversal of multidrug resistance mechanisms. 运耘再 宰韵砸阅 杂 院 Artemisinin; Anti鄄 tumor; Mechanism 青蒿素是从菊科植物黄花蒿(artemisia annua L. )中提取的一种内含过氧化基团的倍半萜内酯化合 物袁 通过干扰表膜-线粒体的功能起到杀灭疟原虫 作用袁尤其是耐药和复发性疟疾疗效好袁在世界范 围内得到广泛应用遥以青蒿素为基础的药剂已成为 抗疟疾的首选药物袁 其衍生物主要有双氢青蒿素 渊dihydroartemisinin, DHA冤尧 青蒿琥酯渊artesunate袁 ART冤尧蒿甲醚渊Artemether冤及蒿乙醚渊arteether冤等遥 英国约克大学以及 IDna 遗传公司的研究人员 Graham 等 [1] 对青蒿植物所有的 mRNA 分子进行了 测序袁并绘制出了有关基因组图谱袁为青蒿素的量 化生产奠定了基础遥 研究发现袁青蒿素类化合物除 了抗疟疾之外袁还具有免疫抑制尧抗血吸虫尧抗病毒 及抗肿瘤等多方面药理作用遥 近年来袁其抗肿瘤作 用的研究广泛而深入遥以下就青蒿素类化合物抗肿 瘤的作用机制作一综述遥 1 青蒿素类化合物广谱抗肿瘤作用 青蒿素对多种类型的肿瘤细胞具有细胞毒性 作用袁包括白血病尧结肠癌尧乳腺癌尧宫颈癌尧卵巢 癌尧胃癌尧肝癌尧胰腺癌尧胶质瘤尧前列腺癌尧黑色素 瘤及肺癌等袁青蒿素类化合物对不同组织来源的肿 瘤细胞毒性差异大袁Efferth 等 [2] 对美国癌症研究所 渊National Cancer Institute, NCI冤 的 55 个肿瘤细胞 收稿日期院 圆园11鄄03鄄 25 通讯作者院 陈忠平 修回日期院 圆园11鄄03鄄 27 悦燥 则则 藻 泽 责燥 灶凿藻 灶糟 藻 贼燥押 Zhong鄄 ping Chen E鄄mail: chenzhp@sysucc.org.cn 栽藻造 押 86鄄 20鄄 87343310 58张泽舜袁等. 青蒿素类化合物抗肿瘤作用机制研究进展 株研究发现白血病及结肠癌细胞对青蒿素类化合 物敏感 0.74滋渊GI50瘤对其耐受 mol冤, 而非小细胞肺癌细胞 分别为 1.11 依0.56滋17.23 依(GI50 分别为 25.62 尧中枢神经系统肿 mol 和 2.13 依 依14.95滋mol 和 [3-5] 的研究也发现 DHA肺腺癌 ASTC鄄4.70滋mol冤遥 a鄄 1 细胞Lu尧 等 对 白血病 HL鄄60 细胞和 K562 细胞等的毒性作用袁并对抗肿瘤作用机制进行了探 讨遥 动物体内实验发现 [6-11] 移植肿瘤有治疗作用袁且联合卡铂袁青蒿素类化合物对多种 尧吉西他滨等化 疗药比单用药获得更好的抗肿瘤效果遥 2 青蒿素类化合物多信号途径抗肿瘤机制 2.1 铁离子介导的活性氧杀灭肿瘤细胞 青蒿素类化合物抗疟作用主要是通过铁裂解 青蒿素的过氧桥结构产生大量的自由基袁肿瘤细胞 较正常组织细胞含有丰富的铁袁青蒿素类化合物可 能通过此途径达到抗肿瘤作用遥 Efferth 等 [12] 实验证 实硫酸亚铁加入培养环境中袁 白血病 CCRF鄄CEM 细胞和人星形细胞瘤 U373 细胞对 ART 敏感性增 加遥 相反袁去铁预处理 HL鄄60 细胞后袁DHA 诱导的 凋亡减弱 [4] (transferring 遥 另外合物的抗肿瘤效能receptor, 袁肿瘤细胞膜上的转铁蛋白受体 遥 TfR) 表达量影响青蒿素类化 2.2 诱导肿瘤细胞凋亡 凋亡途径可分为线粒体介导的内部途径和死 亡配体渊如 Fas 配体尧TNF琢和 TRAIL冤介导的外部 途径遥大多通过线粒体介导的信号通路诱导细胞凋 亡袁 如 ART 通过内部信号通路诱导 Jurkat T 细胞 凋亡袁而外部信号通路中的死亡受体分子 FADD 和 凋亡蛋白 Caspase8 缺乏袁 用 Bcl鄄2 基因转染后袁细 胞对 ART 耐受 [11] [3] Caspase鄄遥 Lu 等 也发现袁DHA 通过激活 时间和剂量依赖性3 的线粒体途径诱导肺腺癌细胞凋亡遥青蒿素类化合物也可同时激活 袁呈 两种凋亡信号通路遥 Lu 等 [4] 发现 DHA 在诱导白血 病细胞 Caspase鄄HL鄄60 凋亡过程中除线粒体膜电位下降等 [10] 报道9袁DHA 激活外还伴随着 通过两种凋亡途径抑制人卵巢癌细 Caspase鄄8 激活遥 Chen尧 胞增殖遥He 等 [13] 最近报道 DHA 能增强 DR5 活性并 激活死亡受体和线粒体通路诱导细胞凋亡遥 还有研究发现 [14-16] 影响肿瘤细胞肌浆网钙泵 袁青蒿素类化合物还可通过 Ca2 渊sarcoplasmic reticulum +鄄与细胞凋亡过程ATPases,SERCA冤 遥 活力袁升高细胞内钙流量袁参 2.3 细胞周期阻滞抑制肿瘤细胞增殖 青蒿素类化合物能改变肿瘤细胞周期袁影响肿 瘤细胞增殖遥 Morrissey 等 [17] 发现青蒿素类化合物阻 滞前列腺癌细胞于 G0/G1袁G2M 及 S 期细胞明显减 少G1遥 DHA 期阻滞Lu 等 [18] 袁S也发现 期细胞比例明显下降DHA 能使结肠癌细胞发生 遥 Hou 等 G0/ [19] 证明 Hep3B 和 关袁 下调周期调控蛋白 细胞 ARTG0/G1 都能 有期阻滞效诱导肝癌 HepG2 细胞和 Cyclin , 并与药物呈剂量正相 D1尧Cyclin E尧Cdk2 和 Cdk4 等遥 也有报道 [7] 肿瘤细胞阻滞于 G2期遥 2.4 抑制肿瘤血管新生 Wartenberg肿瘤 的等 生长依赖新生血管供给营养 遥 [20] 研究胚胎干细胞源小鼠胚体模型 中(reactive 袁 青蒿素抑制胚体血管新生袁 细胞内活性氧 1琢endothelial (HIF鄄oxygen 1琢 ) species, ROS)增加袁缺氧诱导因子 现 DHA 诱导人脐静脉内皮细胞凋亡growth factor, 和血管内VEGF)皮生长下降因遥 子 袁 Chen( vascular 呈时相和剂 等 [21] 发 量依赖性Kaposi遥 Dell'Eva 等 [22] 体内实验揭示 ART 抑制 [12] 的研究表明, 青蒿素类化合物具有抗肿瘤新生血管生成的作用 肉瘤肿瘤血管生成遥Efferth等 袁 能有效抑制 VEGF 与其相应受体结合遥Anfosso 等 [23] 通过微阵列分析研究了青蒿素类化合物跟 89 个与 血管发生相关的基因间的相关度袁 结果发现, 青蒿 素类化合物处理肿瘤细胞后袁 有 30 个基因密切相 关(fibroblast 遥 其中包括 VEGF鄄C尧 (matrix (hypoxia鄄metalloproteinases, growth factor, FGF)尧成纤 基维质细金胞属生长蛋因白子 酶 和 ART 能明显下调慢性粒细胞白血病 inducible factor鄄1琢MMP)尧 , HIF鄄缺氧诱导因子 1琢 )等 [24,25] K562遥 DHA1琢细胞 中 VEGF 的表达遥这些结果显示青蒿素类化合物抗 肿瘤作用至少有一部分是通过影响与血管新生密 切相关的分子抑制肿瘤生长遥 2.5 提高肿瘤细胞对放化疗敏感性 青蒿素类化合物对多药耐药的肿瘤具有细胞 毒性作用遥 Efferth 等 [11,26] 研究发现单用 ART或联合 柔红霉素对多药耐药 渊multidrug resistance, MDR冤 的 ARTCCRF鄄ROS 能诱导耐阿霉素的白血病 CEM 白血病细胞均有很强的抑制作用T 细胞凋亡袁袁 等 [27] 研究发现 介导袁不同于阿霉素的抗肿瘤机制DHA 和 ART 对耐药的胶质母细胞 遥 Michaelis 通过 瘤有很好的杀灭作用袁其中 ART 作用更强遥 张居馨等 [28] 报道袁ART 可提高人宫颈癌 Hela 细胞对咪嗦哒唑(MISO)的辐射敏感性遥 Kim 等 [29] 研 张泽舜袁等. 青蒿素类化合物抗肿瘤作用机制研究进展 59究发现 DHA 对胶质瘤细胞的毒性作用大于肝癌细 胞尧乳腺癌细胞和宫颈癌细胞等袁可增强胶质瘤细 胞对 酌射线的敏感性遥 作用机制是诱导产生 ROS袁 同时袁增加转铁蛋白后放射敏感性增加遥 董俊清 等 [30] 研究显示 ART 对胶质瘤 CHG鄄5 细胞具有放射 增渊glutathione, GSH冤敏作用袁 机制可能与下调胞内关遥 水平及细胞周期阻滞于 谷胱G1甘 期有 肽 3 展望 青蒿素为我国科学家研制的抗疟疾植物性药 物袁且不良反应少袁机体耐受性好袁后来发现对白血 病细胞等多种肿瘤细胞袁即使是对传统化疗药物耐 药的肿瘤细胞袁也有杀灭作用袁并在作用机制中进 行了多种实验研究遥尽管目前青蒿素类化合物抗肿 瘤作用分子机制未完全明了袁但随着研究的进一步 深入袁青蒿素可能在肿瘤治疗领域发挥重要作用遥 [1]Graham of Artemisia IA, Besser [参 考 文 献annua K, L. 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Translational research examining metastasis to the brain needs to be multi鄄disciplinary, marrying advanced chemistry, blood鄄brain barrier pharmacokinetics, neurocognitive testing and radiation biology with metastasis biology, to develop and implement new clinical trial designs. Advances in the chemoprevention of brain metastases, the validation of tumour radiation sensitizers and the amelioration of cognitive deficits caused by whole鄄brain radiation therapy are discussed. PMID: 21472002 [PubMed鄄in process]
