人冠状病毒的研究现状与进展

,,,国际检验医学杂志２０２０年３月第４１卷第５期　IntJLabMedMarch２０２０Vol．４１No．５

􀅰新型冠状病毒肺炎􀅰

人冠状病毒的研究现状与进展

(复旦大学附属华山医院北院检验科,上海２上海健康医学院医学技术学院,上海２１．０１９０７;２．０１３１８;冠状病毒因其包膜表面有一圈形似日冕的棘突而得名,广泛存在于自然界中,是一种呼吸道病毒,　　摘　要:

其宿主包括人类、脊椎动物和无脊椎动物.近年来冠状病毒(的频繁出现和感染暴发表明,其已成为威胁CoV)人类健康的重要因素之一.自１共发现了７种人C９６５年分离出人CoV至今,oV可使人类致病.从２００３年的)),严重呼吸综合征(均反映了CSARSＧCoV到２０１９年武汉的新型冠状病毒(SARSＧCoVＧ２oV领域研究的重要性.由于病毒自身的结构特征及宿主众多的特点,导致该病毒极易发生变异,产生新类型的C给疾病的防oV,治带来了极大难度.近年来诸多学者对C包括C检测方法和治疗oV进行了大量的研究,oV的流行病学调查、方案等方面,本文拟对其研究现状进行综述.

:/DOI１０．３９６９．issn．１６７３Ｇ４１３０．２０２０．０５．００２j

()文章编号:１６７３Ｇ４１３０２０２００５Ｇ０５１８Ｇ０５

关键词:人冠状病毒;　感染途径;　检测方法;　治疗方案

中图法分类号:R４４６．５

]２

.其整毒检出率与其他呼吸道病毒的检出率相似[

２３△

,马　洲１,曹国君１,关　明１,

)复旦大学附属华山医院检验医学科,上海２３．０００４０

文献标识码:A

１　冠状病毒概述

属套氏病　　冠状病毒(CoV)毒目,冠状病毒科,冠状病毒属,为有包膜的正股单链直径为８RNA病毒,０~１２０

约有３万个碱基组成,其nm,

遗传物质是已知RNA病毒中最大的.维持如此大的基因

,核糖核酸外切酶(ExoN)ExoN的结构域在病毒进化

和基因组扩展的过程中能够纠正RNA的复制错误,维持病毒的稳定性

[]１

个感染过程包括吸附入侵、基因合成、成熟病毒包装和病毒释放４个步骤.病毒的吸附入侵取决于病毒受体的特异性,此过程主要依赖于病毒的S蛋白.S蛋白属于Ⅰ型跨膜糖蛋白,可分为两个结构域:受体然后病毒进行附S１负责与宿主细胞表面的受体结合,

着,使病毒基因组S２负责融合宿主和病毒的细胞膜,

３]

,进入宿主细胞[从而形成稳定的结合物,达到感染

结合亚基S１和膜融合亚基S２.在病毒入侵过程中,

组有赖于其含有大量的３′Ｇ５′

宿主细胞的目的.

２　冠状病毒感染的临床表现与感染途径

它们能感　　目前已经发现７种致病性人冠状病毒,染人类、牲畜和许多其他野生动物的呼吸系统、胃肠

]４

.其中严重呼吸综合征冠道、肝脏和中枢神经系统[

、、白)受体结合位点的刺突糖蛋白(小包膜糖S蛋白)、蛋白(负责运输营养物质的膜糖蛋白(E蛋白)M蛋、白)血凝素糖蛋白(及核糖核酸(构HE蛋白)RNA)成.国际病毒分类命名委员会在２０１２年根据其遗传、、、学差异和血清学特性将冠状病毒分为αγδ四群,β

其中β群冠状病毒又进一步分为A、B、C、D四个组.

.冠状病毒由核衣壳蛋白(N蛋

(曾在人群中大范围传播流行,证明了冠MERSＧCoV)

]５

.研究状病毒在动物间、人与人之间传播的可能性[表明,蝙蝠身上能携带超过１是许多高００多种病毒,致病性病毒的天然宿主,如狂犬病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒等,对人类社会造成巨大威胁的SARSＧCoV

]６

.在中国云南的野外蝙蝠群正是来自中华菊头蝠[

、状病毒(中东呼吸综合征冠状病毒SARSＧCoV)

、包含了７种对人类致病的αβ两群易感染哺乳动物,

、冠状病毒,分别为HCoVＧOC４３HCoVＧ２２９E、SARSＧ、H、MCoV、HCoVＧNL６３CoVＧHKU１ERSＧCoV和

;、而γSARSＧCoVＧ２δ两群则主要感染禽类.

冠状病毒是一种常见的、易引发呼吸道疾病的病原体.在引起成人社区获得性肺炎的病毒中,冠状病

体中寄生了很多种S这些病毒的基ARS样冠状病毒,

２０１９年武汉疫情中发现的新型冠状病毒(SARSＧ

７]

.因重组,随时可能导致下一次“的发生[SARS疫情”

««兼秘书长、上海医学会检验医学分会主任委员、中华检验医学杂志»副总编辑、国际检验医学杂志»副总编辑、国家自ClinicaChimicaActa编辑、

专家简介:关明,博士生导师、教授、研究员,华山医院检验医学科主任、华山医院中心实验室主任、中华医学会检验医学分会常委NIH博士后,

,然科学基金委二审专家、上海市优秀学术带头人、上海市领军人才、上海市医务青年管理十杰、上海市青年科技启明星、第三届“国之名医”主持６、项国家自然科学基金项目,在C以第一完成人获得上海医学科技二等linCancerResOncoene等著名期刊上以第一或通信作者发表文章５０多篇,g:奖一项.　△　通信作者,EＧmailuanmin８８＠yahoo．com.gg

]():本文引用格式:马洲,曹国君,关明．人冠状病毒的研究现状与进展[国际检验医学杂志,J．２０２０,４１５５１８Ｇ５２３．

,,,国际检验医学杂志２０２０年３月第４１卷第５期　IntJLabMedMarch２０２０Vol．４１No．５

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)就属于蝙蝠SCoVＧ２ARS样冠状病毒和MERSＧCoV

的病毒群,根据冠状病毒的系统发生树,SARSＧCoVＧ２与b同源性达８关系密atＧSLＧCoVZC４５(５％以上)

８]

.研究显示,切[蝙蝠携带的SARS样冠状病毒除了可利用来自人类、果子狸及中华菊头蝠的血管紧张素

胞严重脱落,肺泡间隔增宽,肺间质小动脉壁的损伤,都表明炎症反应在整个疾病过程中起着重要作用,患

者可因呼吸衰竭而死亡.MERSＧCoV是继SARS后

转换酶Ⅱ(受体之外,还可利用来自浣熊犬ACE２)

ACE２受体分子入侵细胞.这意味着将有更多种的传

]９

.同时,播途径跨宿主感染人类[数据显示ACE２不

仅在肺AT也在回肠和结肠的吸收２细胞中高表达,

的又一种能引发人类严重呼吸道感染甚至死亡的病

原体,病例多集中在中东地区.MERSＧCoV感染可产生高热、寒战、咳嗽、肌肉酸痛等症状,部分伴有腹泻腹痛、恶心呕吐等消化道症状.重症病例可在肺炎的基础上伴有其他并发症,如肝、肾衰竭等,这可能与MERSＧCoV的受体DPP４在人体中分布较为广泛有关.与SARSＧCoV患者相比,MERSＧCoV患者的病死率更高,因为该病毒可感染患者体内的T淋巴细胞肠上皮细胞中表达.因此消化系统是SARSＧCoVＧ２

[]１０

除了呼吸系统外存在的另一条潜在传播途径.除了呼吸道、消化道传播途径外,家庭聚集性传播也是很重要的影响因素,有研究报告了６人都罹患新型冠状病毒肺炎１例(１户７人家庭中例,提示SARSＧCoVＧ２具备人传人的CO能VI力DＧ[１１１]

９)

.的案由于这为跨物种传播提供了重要的物质基础ARSＧCoV的S蛋白和M蛋白具有极强的变异性,

[１２]

,该病毒对

于外界的抵抗能力和稳定性也强于一般的人冠状病毒.的病例是由于患者接触单峰骆驼所导致的MERSＧCoV的中间宿主则是单峰骆驼,有[

１３

].２除０％

飞沫、直接接触传播之外,袁国勇教授的课题组用大量

的实验数据证明,粪是人类之间的相互Ｇ

口传播无论是在骆驼传染人类还传染中都是一条重要的oV传播新途径[１４

].

MESRＧ

２９E７种致病性人冠状病毒中、HCoVＧNL６３、HCoVＧHKHU１Co主VＧ要OC引４３、起H相C对oV温Ｇ和的急性上呼吸道感染症状,如咳嗽、发热、咽喉痛、流鼻涕等,患者起病症状轻微,可无发热症状,多数患者为轻、中度,预后良好.有研究表明,易感染免疫力低下人群,如老人、儿童,H尤其是患有基

CoVＧHKU１础疾病的患者常因病情加重而住院[１５]

.而oV、MERSＧCoV、２０１９ＧnCoV这３种病毒引S起A的RS病Ｇ

症则较为严重,在有原发疾病的前提下,会引起更严重

的呼吸系统疾病,如急性呼吸窘迫综合征[８

].由于为受体以达到感染宿主的目的ARSＧCoV和SARSＧCoVＧ２都是以其他生物的[１６

],而ACE２

人肺部深处的肺细胞上,因此更易引发肺炎等重症疾ACEⅡ主要位于

病.(MERSＧCoV的识别受体则为二肽激肽酶上呼吸道比较少见DPP４),DPP４受体细胞在下呼吸道中比较常见,Ｇ在４,就能解释病毒为何更易导致肺部病变而不像一般感冒病毒那样仅侵犯鼻咽部.

ARSＧCoVＧ２与SARSＧCoV临床症状极为相似,均会引起患者高热、咳嗽、进行性呼吸困难及低氧血症等症状,而胃肠道症状比较少见.研究表明只有的SARSＧCoVＧ２感染者入院时存在发热的４３症．８状％,

时发热并不能作为筛查标准７．９％则在住院后出现发热症状[１７

].因此早期诊断

,应结合其他临床症状进行综合判断.组织病理学检查中CT检查结果和,患者肺部病变常表现为非特异性炎症反应,肺泡上皮细

并诱导其凋亡.而SARSＧC,因此oV的受体为SARSＧCoAVC不会感染E２,

且其在患者体内的表达量较少T淋巴细胞[１８]

.　　　冠状病毒的检测

目前冠状病毒的检测主要有两个发展趋势:方法的多样性和多种方法互补联合使用.冠状病毒的主要检测方法有细胞培养、血清学检测、核酸检测、电镜检测等,具体介绍如下.

．１　细胞培养体内环境获得大量细胞的过程　传统的细胞分离培养是在体外模拟

,待３７℃模拟人体环境,可利用非洲猴肾传代７５％的细胞发生病变后,冻融细胞细胞(患者血液、粪便和呼吸道分泌物标本中的病毒VEROE６３次获得病毒.)来培养[

１９

S]A.R细S

胞培养的优点:此法是病毒检测的金标准,能顺利进

行下一步对细胞的信号转导、合成代谢等特性的研

究.缺点:多数细胞培养出现病变需要[１９]养周期长,灵敏度低且不易观察,不能用于快速诊断５~１０d,培,

因此不能作为首选的检测手段.

．２　血清学检测法、酶联免疫吸附试验　目前血清学检测法包括免疫层析

(２０]

.、抗体检测是临EL床IS常A)

等[抗原用的初筛方法,例如免疫层析法和利用夹心ELISA法M,E通过采集RSＧCoV的[２１]

患者N蛋白建立的双抗体

标本与已知抗体发生特异性结合来检测抗原.国际上常用的抗体检测方法是E在抗原抗体结合反应的基础上,利用酶催化和信号LISA,

放大作用,借助光学仪器进行病毒阴、阳性的判断.目前已有公司针对术对患者血清或全血标本中的病毒POCT快速检测试剂盒,运用免疫胶体金层析技SARSＧCoVＧ２研制出了行体外定性检测,可在１５min内得I到gM/结I果gG抗体进.该方法

的优点:试剂盒易于标准化和商品化,具有操作方便、快捷的特点,适用于隐性感染及大规模人群的筛查.同时,血清学检测不仅能作为感染诊断依据,还可以用于体内特异性抗体的变化监测和既往感染规律、人群易感程度等流行病学数据研究,为疾病的防治与疫苗研发提供参考依据.缺点:需要已知的特异抗原、抗体成分,而病毒种类繁多,难以完全满足抗原、抗体需求.而且从病毒的感染到抗体的产生存在窗口期,

３S２C３３CSS８􀅰５２０􀅰

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容易出现假阴性,检测灵敏度相对较低.

特异性强３．３　核酸检测　核酸检测具有灵敏度高、的特点,已成为冠状病毒检测的主流方法.目前对检测区域的筛选和基因变异的分析是研究的重点,尤其是针对SARSＧCoV、MERSＧCoV这种具有巨大社会危害性的传染性病毒.

针对病毒核酸的检测,普遍应用的方法是实时荧光定量PCR法.它通过对标本中的特定核酸序列进

毒感染的治疗有一定效果.

４．１　腺苷类似物　腺苷类似物是一种化学合成的嘌

呤和嘧啶类似物,在进入感染细胞后迅速被磷酸化,致使病毒的RNA聚合酶将药物产生的核苷三磷酸掺入延伸的R引起链延伸终止,从而抑制病毒NA链中,CoV和MERSＧCoV在内的多种RNA病毒具有体外

]３０

.抑制活性[

,瑞德西韦(又称G是一种具RemdesivirSＧ５７３４)

的复制.目前用于治疗慢性和急性病毒感染性疾病.例如B对包括SCX４４３０能够直接发挥作用,ARSＧ

行扩增获得足够的核酸数量后,通过荧光检测等常规

[]２

.除此之外,方法进行检测２目前有研究基于Tn５

/转染体具有直接分解RNADNA异源复合体的能力

有药理活性的核苷三磷酸,以病毒的RNA聚合酶为

开发了一种转录组测序快速建库方法———HSequencing的其他方法相EteRoRNAＧ比DN,其AＧ建hY库br的id(过S程HE更R简RY)[２３

].与已有单,标本的用量更少,不仅可以用于高质量的单细胞转录组测序,也

可以用于目前正在肆意蔓延的牛培华等[２４

]在２０１４年建立了SA一R种SＧC实o时VＧ２的检测.

荧光定量

状病毒的检测CR毛细管电泳仪,

单管内同时实现检测,该检测方法具有良好的特异性与灵敏６种人类冠度.耿合员等[２５]

发明了一种四重荧光定量检测试剂

盒,能够同时检测OC.４３和HCoVＧ２２９E、HC具有良好的检测效oVＧNL６３、HCoVＧ

这些试剂盒的出现使病毒的检测更加的方便HCoVＧHKUI４种病毒,

果、高效,但是目前SARSＧCoVＧ２PCR试剂盒的检测性能不尽人意.据２０２０年人民日报»报道,天例新型冠状病毒患者１月,３经０日«津核酸结果阳性１[

有学者认为导致其阳性率低４次核酸检测后才显示

２６

].的因素有很多[２２,２７]

,包括标本运输及采样不规范,核酸提

取质量的差别,不同试剂盒之间的差异,扩增仪器的精密度,以及对于该病毒了解、认知较缺乏和无法进

行定标质控等多方面因素.但并不能否定核酸检测对于COVI病DＧ１毒９的价值,国家卫生健康委员会公布的«新型冠状感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)

»中,核酸检测仍是确诊指标[

２８]

.．４　电镜检测观察的优势最大化　需要与其他方法相结合才能将电镜

,如人类呼吸道病原体在人呼吸道上皮细胞培养基上繁殖后,与电子显微镜观察和全基因组测序相结合,能成功地检测出将其可视化.在此基础上,研究者获SA并得RS了ＧC组,进一步设计了针对３oV个Ｇ２,基因

O法R[２F９

]１,a用于检测临床标本bn和e区的特异性S、A灵RS敏ＧC性oV较Ｇ２基因组、高检测方中的病毒镜检测的优点:可直接观察到病毒形RN态A.电子显微

.缺点:需要

先分离出病毒才能在镜下观察,且无法确认其基因型.

　　　冠状病毒感染患者的治疗

对于冠状病毒感染患者的治疗,

机制尚不明确,目前尚未研制出特效药,现有的治疗方案以对症和支持治疗为主.最近研究发现以下几种药物对冠状病

靶点,能有效阻止病毒的MRNA复制,

目前已证明对于治疗感ERSＧCo染V感染的控制有效[３１]

.有研究显示该药物病毒的恒河猴时,能够提高其生存率达１００％[３１].因此.目G前SＧ有５７研３４是一种非常有前景的广谱抗病毒药物究对利巴韦林、喷昔洛韦、硝唑尼特、萘伐他汀、氯喹、SARGSＧ５７３４和法匹拉维对

５S７Ｇ３C４o和氯VＧ２的抗病毒效果进行了分析.结果提示:

GSＧ喹在控制SARSＧCoVＧ２感染方面是非

常有效的[

３２

].有研究者发现丙型肝炎病毒和冠状病毒的病毒基因组复制的机制类似,由此推断治疗丙型肝炎的药

物索磷布韦/维帕他韦对包括状病毒也可能有良好的抑制作用SAR[

３０

S]Ｇ.CoVＧ２在内的冠

４．２　萘莫司他剂[,对于氨酸S蛋白介导的膜融合　萘莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制

３３]

,如与跨膜蛋白酶丝作用２()与.CoVS１T蛋白介导的膜融合％M浓PR度SS的２

萘莫S蛋白的融合,具有强力的抑制司他就能够有效抑制,从而达到阻止病毒感染宿MERSＧ

主的目的.

４．３　通过免疫机制治疗　抗病毒药物治疗范围狭窄,且容易产生耐药性,因此疫苗和免疫治疗是替代抗病毒药物较好的备选方案,疫苗是防止病毒传播的最佳保护措施,然而由于疫苗的开发要耗费大量的资金和时间,难度较大,因此利用自身免疫反应系统采取有效的治疗措施显得更加方便、快捷.

冠状病毒入侵人体免疫系统,感染巨噬细胞并激活分化T细胞后,免疫细胞及组织细胞大量释放细胞因子用于免疫反应扩增.在SARS患者肺间质浸润

性炎症细胞中约有８０％是CD８＋T细胞,＋,能清除感染细胞中的冠状病毒并诱CD８T细胞具有细胞毒性导免疫损伤[３４

],在抵抗病毒感染的过程中发挥重要作用.在病毒感染过程中,CD８＋

T细胞并不会受到

SARSＧCoV的影响,CD４＋

T细胞则易受到CoV感染[１８

].还有研究表明,T细胞对S蛋M白E和RS其Ｇ

他结构蛋白的反应具有持久性,此特点为将来疫苗的研发提供了突破口[

３５

].４．４　干扰素、

抑制剂　干扰素是宿主的主要抗病毒分子,能够抑制病毒的传播,发挥免疫调节作用,促进

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巨噬细胞对抗原的吞噬.因此,干扰素的产生对病毒

３５]

.研究发现应用在宿主体内能否存活有直接影响[

以及特效药物,疫苗的研究尚处于初级阶段.但冠状病毒具有较强的传染性和致病性,治疗难度大,目前主要以对症支持治疗为主,难以取得理想的治疗效果.此外,由于冠状病毒是一种R相应的错NA病毒,配修复机制不完善,易发生变异.冠状病毒很可能会在频繁的变异中获得新的特性,例如感染新的宿主细胞类型或物种,将来可能会暴发新的疫情.冠状病毒感染不仅会对人类的生命安全构成威胁,还会对全球,社会经济造成极大损失,需要“未雨绸缪”积极应对.同时应对其流行病学和致病机制进行深入研究,积极研发新型特效药和疫苗,并开发出更有效的检测手干扰素β１b联合霉酚酸对MERSＧCoV具有体外抗病

毒活性,可以为MERS患者提供更具针对性的治疗方案

[３６]

.

——一种用于治疗艾滋病毒洛匹那韦利托那韦—Ｇ的蛋白酶抑制剂,在体外试验中也显示对MERSＧCoV

[]７

.目前针对S有抑制作用３ARSＧCoVＧ２开展的洛匹那韦和利托那韦联合应用的随机对照试验已经在指

定医院展开,以评估洛匹那韦和利托那韦联合应用于SARSＧCoVＧ２感染住院患者的疗效和安全性.４．５　SARSＧCoVＧ２治疗方案病毒,尚未开发　鉴于出特效S药AR,除SＧC了o应VＧ２是一种新出现的用上述提到的抗病毒药物以外,目前以吸氧和辅助对症为

主,有３８％的患者接受了吸氧治疗[１７]

.轻、中度患者应当注意隔离和卧床休息,监测各项指标,维持体内环境的稳定,留意血氧饱和度变化,根据相关实验室数据及时调整治疗方案.例如,有细菌感染出现时要及时给予抗菌治疗,但要避免盲目的抗菌药物治疗,尤其是广谱抗菌药物的联合应用要慎重.危重症病例的治疗原则是在对症治疗的基础上,防止并发症和继发性感染,并进行器官功能支持,同时,要注意加强患者的心理疏导,避免产生恐惧焦虑等负面情绪的影响.

　　　冠状病毒感染的预防

针对冠状病毒的感染,

目前尚缺乏有效的疫苗,因此了解其传播途径,并采取有效的预防措施至关重

要.SARSＧCoVＧ２致病性要低于SARS[２９

],其死亡病例大多是有原发疾病且免疫力低下的人群,但其传播能力极强,有模型预测,武汉感染患者可能高达

５８００例[３８].目前被SARSＧCoVＧ２感染的患者中,

约２６％的患者未去过武汉或接触武汉相关人员[１７]

,所以无法排除“超级传播者”的存在,因此切断传播途

径、保护易感人群是目前能够控制疫情的最佳方案.ARSＧCoVＧ２与２００３年SARS疫情相似,

都与出售野生动物和肉类的市场有关[

２９]

.这给人们深刻的警示:未来要进一步规范市场管理,养成良好的生活习惯,一旦发现疫情,应及时切断传染源,把疫情控制在

最小的范围内然后及时将其“消灭”[３８

].疫情期间不参加群体类活动,减少外出,防止发生聚集性感染事

件,外出应正确佩戴口罩.加强室内空气的流通,勤洗手,保持个人良好的卫生习惯,不食用生食,尽量不接触野生动物,注重锻炼,增强体质和自身免疫力.此外,就医时应做好防护措施,避免交叉感染,医护人员要采取分级防护原则,避免院内感染的发生,上述措施有助于控制疫情进一步扩散.

　展由于冠状病毒的感染者缺乏特异性症状和体征　　望

　　,目前其致病机制还有待研究,缺乏有效的检测方法,

段,把冠状病毒的威胁扼杀于“摇篮”阶段.参考文献

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