广 ・334・ 医 科大 学 学 报JOURNA OFGUANGX MEDICAL UNIVERSITY L II RSI 2015 Apr;32(2)暴发性1型糖尿病的研究新进展 梁杏欢李励蔡劲薇冼 晶蒙碧辉南宁秦映芬 (广西医科大学第一附属医院内分泌科530021) 关键词1型糖尿病;暴发性;诊断;临床特征 文献标志码:A 文章编号:lO05—930X(2015)02—0334—03 吐);(5)可以发生在怀孕期间或者分娩后不久。 中图分类号:R589 暴发性l型糖尿病(Fulminant type 1 diabete ̄mellltus, FT1DM)起病急、进展快,胰岛B细胞短期内被大量破坏导致 严重代谢紊乱及并发症多样的特发性1型糖尿病(TIDM), 在2000年由Imagawa等_1 提出的TIDM的亚型。根据赵向 1.3 2012版FT1DM诊断标准:相比2004版,诊断标准必 备的3点中,它的不同点是HbAlc ̄8.7 ,其余诊断要点不 变,但这点不适用于既往已诊断糖耐量异常的病人。而在可 发现临床特点中增加了一点:FTIDM与HLA DRBI*0 ̄05一 DQB1*0401相关。HbAlc值升高主要是提高了诊断的敏 感性(100 ),避免FT1DM的漏诊误诊,同时希望能够在不 同的临床实践中进行深入探讨及验证。 众所周知,血清糖化白蛋白(GA)可反映近2~3周内血 糖控制的总体水平 ,周健等 。 报道3例FTIDM患者中有 2例GA明显升高,分别为22 、24 (正常参考值为11 ~ 17 ) Koga等 发现,FTIDM患者GA和HbA1C的比 府等_2 统计2000 ̄2012年国内报道了FT1DM约82例,而 在2013~2014年同样以“FTIDM”为关键词在数据库检索, 共检出48篇相关文献,患者发病时间在2012年以后的有47 例报道(不包括护理报道)。由此可见,临床医生对FTIDM 的关注度在提高,但由于FTIDM的发病机制不清楚,且发病 急、进展快、容易合并多器官损害,如果处理不及时得当,预 后较差。因此,本文对FT1DM的研究新进展进行综述如下。 1 FTIDM诊断标准的研究新进展 Imagawa等 在日本新诊断的T1DM中发现有11例病 值明显升高,由此提出这可能有助于FT1DM与其他类型糖 尿病相鉴别。但不管HbAlc的诊断切入点如何,FT1DM的 诊断标准离不开起病急、进展快、容易合并多器官损害、胰岛 分泌功能缺陷、容易被误诊为一般上呼吸道感染或胃肠道感 例的临床特点是:急骤起病伴胰酶升高、高血糖伴酮症酸中 毒、接近正常的糖化血红蛋白(HbAlc)、糖尿病相关自身抗 体阴性、胰岛分泌功能缺陷,认为这可能是TIDM的一种亚 型,命名为“FT1DM”。目前FTlDM多发生在亚洲,日本研 染,因此,有必要提高对FTIDM的认识,及时进行筛查,并做 出正确的诊断和处理。 究最多,国际上尚无统一的诊断标准,目前多参照日本的诊 断标准。日本糖尿病协会成立研究委员会,根据收集的病例 特点,提出FTIDM的筛查标准、诊断标准 。 2 FT1DM临床特征的研究新进展 ! ̄T1DM的发病率目前还没有大样本的统计数据,黄种 1.1 2004版FTIDM筛查标准:(1)出现高血糖症状(口干、 多饮、多尿、体重下降)1周内发生糖尿病酮症或者酮症酸中 毒;(2)初诊时血糖≥16.0 mmol/L。 1.2 2004版FT1DM诊断标准:具备以下3点可诊断 FT1DM,(1)出现高血糖症状后迅速(大约1周内)发生糖尿 病酮症或者酮症酸中毒(初诊时评估尿或者血酮体);(2)初 诊时血糖≥16.0 mmol/L且HbAlc<8.5 ;(3)空腹C肽< 人的发病高于白种人,亚洲报道较多(中国、韩国、日本),尤 其在日本报道最多。Liu等 联合报道了广东医学院附属深 圳福田医院和中南大学湘雅二院2003年以来诊断的26例 FT1DM,与同一时间段161例日本FTIDM在发病、临床表 现、治疗等方面进行比较,发现深圳福田医院和中南大学湘 雅二院诊断477例T1DM,其中26例(5.45 )确诊为 FT1DM,451例(94.55 )确诊为自身免疫性T1DM,在这两 0.10 nmol/L、胰高糖素兴奋后或进食后c肽峰值< 0.17 nmol/L。其他表现:(1)胰岛自身抗体如谷氨酸脱羧酶 抗体(GADA)、胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛相关抗原2 (IA2A)等可为阴性;(2)起始胰岛素治疗前疾病可持续1~2 周;(3)9gVo的患者出现胰酶(血清淀粉酶、脂肪酶、弹性蛋白 个医院检出率为5.45 ,并且与郑超等 oJ统计数据比较,在 2001~2008年中南大学湘雅二院住院的糖尿病病人中,共筛 选出FTIDM患者11例,占所有住院T]DM患者的1.5 (11/739),占住院新发TIDM患者的10.3 (11/lO7),而同 一酶1)水平升高;(4)70 的患者在疾病初期会有流感样症状 (发热、上呼吸道症状)或者胃肠道症状(上腹痛、恶心、呕 作者 报道在2001年1月至2007年2月收治的87例新 发以酮症或者酮症酸中毒起病的TIDM,有8例诊断为 FT1DM(9.1%),这两家医院的检出率均明显低于Et本 , 日本l8家医院的调查显示,1991~2000年以酮症或酮症酸 收稿日期:2015-03—12 中毒起病的T1DM患者中19.4 (43/222)为FT1DM。黄 梁杏欢,等.暴发性1型糖尿病的研究新进展 知敏等r1 报道了1999~2009年在新诊断T1DM中FT1DM 的发病率为8.8 ,在以酮症起病T1DM中FTIDM占 9.9 ,与郑超等n 报道相似。韩国首尔医院回顾性研究显 示c14],1999年1月至2006年7月,FT1DM占新发TIDM患 者中的7.1 A(7/99),占>18岁的新发oT1DM患者的 ・ 335 ・ 细胞损伤,释放心肌坏死标志物口 。同时要注意FT1DM合 并心肌炎[20j。 2.4实验室检查:主要表现为平均血糖水平升高,国内 (45.2±17.6)mmol/LE19]、日本(44.4±20.0)mmol/LE”], 显著高于经典TIDM患者(24.1±11.8)mmol/L。而 HbAlc接近正常,与急剧升高的血糖不相符,这恰恰反映了 FT1DM起病急骤的特点。与经典T1DM相似,患者容易出 现酮症或者酮症酸中毒,胰岛功能差(空腹和进餐后c肽水 平低)。血清淀粉酶、脂肪酶异常升高,很容易误诊为急性胰 腺炎,因此要注意胰腺形态学改变,但也有部分FT1DM合并 3O.4 。由此可见,日本的发病率最高,中国和韩国的相似, 且有上升趋势,需要临床医生提高警惕,尤其是有发病急的 酮症和酮症酸中毒的糖尿病患者。FT1DM患者的临床持征 从起病情况、临床表现、合并症及实验室检查的研究新进展 进行阐述。 2.1起病情况:FT1DM起病急骤,从出现高血糖症状(口 干、多饮、多尿、体重下降)到就诊时间几乎在一周以内。郑 超等I1 报道病程2 d(1~5 d),中山大学附属第一医院内分 泌科报道[1 5]的病程约(3.2士2.3)d,最短的只有半天,最长 的1例患者为10 d。日本的约为(4.4±1.1)d。广东医学院 深圳福田医院和中南大学湘雅二院联合报道的约(3.3± 1.O)d。而何志钧等_】 报道的1例患者“咳嗽发热8 d后出 现多饮、多尿3 d,嗜睡1 d”入院确诊FTIDM。由此可见, FTIDM起病非常急,进展快,必须尽早做出诊断,否则很容 易延误病情,错过最佳抢救时机。 2.2 临床表现:大多数FT1DM病人起病时有上呼道感染和 消化道的症状,如发热、咽痛、咳嗽等呼吸道病毒感染的症 状,有报道上呼吸道感染高达50.0 [ 、71.7 [ ;而消化 道症状如恶心、呕吐、腹部疼痛占19.2 A[09]、50.2 ;少部 分病人出现意识障碍,甚至昏迷,约占65.4 ¨9]、45.2 [123。 随后大部分病人出现口渴症状,占80.8 Eg]、93.7 l_1 。发 病年龄从1~8O岁不等,国内报道[9 为(29.2±12.1)岁,而 日本为(39.1±15.7)岁[ 1,男女性别比例无差别。另外,妊 娠和分娩也是FT1DM的高危因素,多出现在妊娠中、晚期或 分娩后短时间内,妊娠期妇女此病发生率高于自身免疫性 TIDM_1 。上述表现提示临床上接诊有上呼吸道、消化道症 状病人短期内出现糖尿病症状时要及时监测血糖,排查 FT1DM,尤其是无任何既往慢性病史的患者突然出现意识障 碍者,更要注意FTIDM的筛查,以免误诊漏诊,甚至因病情 没有得到及时的控制而导致病人的死亡。 2.3合并症:FT1DM起病急骤、病情重,容易合并多器官功 能衰竭。何志钧等口 报道1例FT1DM并酮症酸中毒、高血 糖高渗状态、低血容量性休克、急性肾损伤(肾前性、肾性)、 横纹肌溶解症、急性肝损伤、急性心肌损伤、社区获得性肺 炎、非酒精性脂肪肝。大部分FT1DM患者可表现淀粉酶、脂 肪酶等非急性胰腺炎所致胰酶升高,为一过性胰腺外分泌功 能受损居多。但也有部分FT1DM合并急性胰腺炎ll1 。部 分FT1DM患者出现横纹肌溶解症,表现为肌痛、肌酶升高、 最终出现。肾功能损害。FT1DM并发急性心肌损伤可无胸部 不适症状,出现心肌酶升高、心电图改变可能是机体处于酮 症酸中毒应激状态下,体内儿茶酚胺、肾上腺素水平升高,引 起冠状动脉痉挛与收缩以及机体高代谢状态,心肌代谢增能 强导致心肌耗氧量增加,共同导致心肌缺血缺氧,引起心肌 急性胰腺炎l_2 ,且患者经治疗后胰岛功能会有所恢复。其他 包括肝酶水平异常升高、肾功能不全、心肌酶学异常甚至是 肌钙蛋白升高。 3 FT1DM治疗的研究新进展 FT1DM治疗主要针对诱因、并发症及终身胰岛素替代 治疗。治疗原则与经典T1DM相同,强调治疗要及时,对各 种并发症、合并症的诊断治疗都要及时得当,这样才能最大 程度避免患者的死亡。由于患者胰岛功能差,因此需要胰岛 素治疗,可以采用多次皮下注射胰岛素(MDI)或者胰岛素泵 (CSII)的治疗方法。研究发现[9 使用CSII治疗的7例患者6 个月后随访查HbAlc为7.3 ~7.4 ,非CSII治疗患者 HbAlc为7.5 ~11.8 ,但复查空腹和进餐后C肽结果和 治疗前对比没有明显差异。提示可能CSII治疗方法更有利 于血糖的控制,并可能有记忆效应,建议在条件允许的情况 下对FT1DM使用CSII治疗。对于FT1DM胰岛素强化治 疗和尽早启动治疗方面的获益,日本学者首次报道了1例 FT1DM胰岛功能部分恢复的特殊患者,与以往报道的 FT1DM均需要终身使用胰岛素完全不一样,患者急性胰腺 炎和FT1DM同时发病,经过积极的治疗患者受损的胰岛功 能得到部分恢复,经随访发现患者最终成为非胰岛素依赖 性、胰岛素分泌受损的轻度糖尿病,分析患者出现这样结果 的可能原因是该患者经常性酗酒导致了FT1DM发病过程中 胰腺外分泌部的发病,从而出现明显胰腺炎的临床表现,导 致其因极少见的早期糖尿病酮症酸中毒、甚至是在高血糖症 状出现之前而人院。实验室检查证实其为突然出现了糖尿 病,HbAlc处于正常水平(5.5 ),是发生酮症酸中毒的糖尿 病中报道过的最低值。由于在FT1DM的极早期开始了足量 胰岛素治疗并消除了严重的高血糖,因此广泛的B细胞损伤 可能被阻止了,患者以轻度糖尿病、无胰岛素依赖而出院。 因此,笔者推测,FT1DM时和其他类型糖尿病一样,高血糖 是胰岛B细胞功能失常的促进者,且如果在该类型糖尿病的 酮症酸中毒发生期间维持血糖正常,则胰岛0细胞的损伤可 以部分恢复。提示尽早使用胰岛素治疗,解除酮症或者酮症 酸中毒,可能对FT1DM预后会更好。 而对于其他合并症,如肝损害、肾功能衰竭、心肌损害、 横纹肌溶解症等,。肾功能衰竭者尽早行血液透析,无症状性 急性心肌损伤、胰酶及转氨酶升高,通常只需要辅助治疗。 ・ 336 ・ 广西医科大学学报2015 Apr;32(2) 4 展 望 FT1DM起病急骤、病情重、进展快、代谢紊乱明显,临床 经过复杂、变化多,容易与其它疾病混淆,甚至漏诊误诊,必 [J].J Med Invest,2013,6O(1—2):41—45. [9]Liu Li,Mao J,Lu z,et a1.Clinical analysis of fulminant type 1 diabetes in China and comparison with a nation— wide survey in Japan[J].Ann Endocrinol(Paris), 2O13,74(1):36—39. 须引起临床医生的高度重视,正确的诊断和及时得当的治疗 对FTIDM病情的控制至关重要。但由于目前对FT1DM的 研究大部分是临床阶段的一些经验总结,尚缺乏对FT1DM 的发病机制、远期的慢性并发症发生的研究,有待学者进一 [1o]郑[11]郑超,王超,林臻,张贻宇,等.暴发性1型糖尿病临床流 健,杨琳,等.暴发性1型糖尿病的患病 行病学调查[J].中华糖尿病杂志,2009,1(9):646—648. 步的开展研究。 参考文献: [1] Imagawa A,Hanafusa T,Miyagawa J,et a1.A novel subtype of type 1 diabetes meliitus characterized by a rapid onset and absence of diabetes related antibodies [J].N Engl J Med,2000,342(5):301—307. [2] 赵向府,庄晓明,吴小娟,等.中国人暴发性1型糖尿病 2例病例特点总结及文献复习[J].首都医科大学学报, 2013,34(3):466—469. [3] Imagawa A,Hanafusa T,Awata T,et a1.Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Re— s ̄rch of Fuiminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus:New diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus(2012)[J].J Diabetes Investig,2012, 3(6):536—539. 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