药物化学 复习题

“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，它的研究内容既包含着化学，又涉及到生命学科，它既要研究化学药物化学的结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况，同时又要了解药物进人体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学一生物学内容。最重要的是，“药物化学”是药学其他学科的物质基础，只有药物化学发现或发明了新的具有生物活性的物质，才能进行药理、药物代谢动力学及药剂学等的研究。所以说，药物化学是药学领域中的带头学科。 2.简述药物的分类

药物可分成天然药物、半合成药物、合成药物和基因工程药物 3.药物分子设计过程可大致分为哪两个阶段？何为药物的基本属性？

先导物的发现和先导物的优化 基本属性：有效性、安全性、可控性、稳定性 4.药物先导物的发现有哪些途径？

（1）以生物、化学为基础发现先导物（2）基于临床副作用观察发现先导物（3）基于生物转化发现先导物 （4）药物合成的中间体作为先导物（5）组合化学的方法发现先导物（6）基于生物大分子结构和作用机制设计先导物（7）反义寡核苷酸（8）偶然及筛选获得先导物

5.为什么由天然活性物质获得先导物并对其进行优化是获得新药的一个重要途径？

天然活性物质所具有的特点决定：（1）独特的药理活性（2）具有新型的结构类型，可提供新的分子多样性（3）资源有限、有效含量很低，有地域性差异 6.举例说明前药修饰的概念、方式和可以达到的目的

前药修饰的概念：（1）将两个相同的药物、或同一药物的两个分子拼合在一起，产生更强的作用，或减低毒副作用，或改善药代动力学性质（2）将两个不同药理的药物拼合在一起，产生新的或联合作用 方式：（1）采用制备前药的手段，使前药进入体内后裂解为两个原药（2）采用体内不同的裂解方法 目的：1.提高生物利用度和生物膜通透性2.提高药物的靶向性3.延长药物的作用时间4.改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂需要 7.制备前药的一般方法有哪些？

利用活性化合物和药物分子中含有的极性官能团来合成前药。含有醇或羧酸基团的药物，常见的前药形式是酯；胺类药物可采用形成酰胺、亚胺、偶氮、胺甲基化等形式来制备前药；含羰基的药物可通过席夫碱、肟、缩醛或缩酮等的形式来制备前药

8.巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的α氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？

当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化 9. 巴比妥类药物具有哪些共同的化学性质？

1弱酸性：水液显酸性，与强碱成盐，盐类水液显碱性，加酸后析出游离巴比妥类沉淀。 ○

2易水解：酰亚胺基团与碱液共沸放出氨气，使红色石蕊试纸变蓝。 ○

3易与重金属离子反应：产生有色沉淀。用于鉴别和含量测定。 ○

4具紫外特征吸收：酸性不电离，无明显吸收，碱性电离，有吸收。 ○

10. 为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？

一般来说,未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥酸5上引入一个烃基或芳基时,对它的酸性影响不大,如5位上引入两个基团,生成的5.5位双取代物,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离,均无疗效。故只有当巴比妥酸5位上两个活泼氢都被取代时,才有作用,单一取代无疗效。

11.根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？

可待因是甲基吗啡，是对吗啡苯环上酚羟基的甲基化，所以不能够与三氯化铁配合显色，而在浓硫酸加热下可以发生取代，导致去甲基化，表现出酚羟基的活性

12. 合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？

分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具吗啡镇痛药的基本结构，即：分子中具有一平坦的芳环结构。有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。

13. 请叙述说普罗加胺（Pragabide）作为前药的意义？

活性药物极性较大，无法通过血脑屏障，作为希夫碱前药可减低药物极性，进入血脑屏障 14. 乙内酰脲为什么有酸性?

乙内酰脲含有烯醇式结构容易释放氢离子

15.苯妥英钠及其水溶液为什么都应密闭保存或新鲜配制

因苯妥英钠微有吸湿性,易溶于水。水溶液显碱性,露置空气中吸收二氧化碳而析出游离的苯妥英,呈现混浊。故苯妥英钠及其水溶液都应密闭保存或新鲜配制。

16.合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？

①合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分; ②这两部分相隔2个碳的长度为最好

不同点:①在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代;②酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环;③氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺;④大部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基，激动剂没有;⑤-部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O- -代替或去掉，激动剂不行。

17.叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类N胆碱受体拮抗剂的设计思路 生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特点，即双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10~12个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构。以此结构为基础，人们从加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库铵为代表的一-系列异喹啉类神经肌肉阻断剂，它具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性 Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，迅速;代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性,解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的- -大缺陷-蓄积中毒问题。

18.结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？

氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对a受体和受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对a受体和β受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴:奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。不良反应一-般有心悸、不安、面.色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性受体激动剂，对a受体几无作用，对心脏的1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见反应有心悸、头痛、皮肤潮红等 19.苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之。

苯乙醇胺类与肾.上腺素受体相互结合时，通过其分子中的氨基、苯环及其.上酚羟基、β- 羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有β碳是R构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其S构型异构体因其-羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合,即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。 20.经典H1受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？ 经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚,有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗剂通过药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。

阿伐斯汀和西替利嗪就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而咪唑斯汀则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。

21.经典H1受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。

若以ArCH2(Ar' )NCH2CH2NRR'表示乙二胺类的基本结构，则其ArCH2(Ar')N一 部分用用Ar(Ar'或将氨基醚类中的-0-去掉，Ar(Ar )CHO-代替就成为氨基醚类; )CH- -代替就成为丙胺类，也成为丙胺类;将乙_胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环Ar(Ar)的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类;用Ar(Ar')CHN-代替乙二胺类的ArCH2(Ar')N-,并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成 了哌嗪类

22.从普鲁卡因的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时注意事项及药典规定杂质检查的原因。 普鲁卡因的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶:均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度升高、紫外线、

氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的PH范围3.5~5.0,低温灭菌(100°C，30min) 通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量 23.简述利多卡因的合成方法,并解释其结构与稳定性的关系

利多卡因是以间二甲苯为原料,经混合酸硝化后，以稀盐酸铁粉还原生成2.6- -二甲基苯胺。后者与氯乙酰氯作用生成2,6-二甲基氯乙酰苯胺,再与过量的二乙胺反应，生成游离的利多卡因。在丙酮中与氯化氢成盐。因利多卡因结构中的酰胺基，受到邻位两个甲基的保护，造成了空间位阻，因此不易水解对酸或碱均较稳定。

24.以普萘洛尔为例，分析芳氧丙醇类β-受体阻滞剂的结构特点及构效关系。

Propranolol是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β一受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体

为了克服Propranolol用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以Propranolol为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N一取代基，并具有相似的构效关系：1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以是甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4——或2,3,6-同时取代时活性最佳。2.氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3.C2为S构型，活性强，R构型活性降低或消失。4.N-取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性减低 25.简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。

钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：

一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1．苯烷胺类，如Verapamil 2．二氢吡啶类，如Nifedipine 3．苯并硫氮卓类，如Diltiazem

二、非选择性钙通道阻滞剂，包括： 1．氟桂利嗪类，如Cinnarizine 2．普尼拉明类，如Prenylamine 26.从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。

盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶（如氯仿、乙醇），而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与2，4-二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。 盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达33～44天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。

盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂，但对钠、钙通道也有阻滞作用，对α、β受体也有非竞争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。

27.以卡托普利为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制、优点及为克服卡托普利的缺点，对其进行结构改造的方法。

作用机制：1.抑制AngⅡ的生成和作用2.抑制缓激肽降解3.减轻和抑制高血压患者心肌和血管壁的重构，改善心肌和动脉的顺应性

缺点：用药后易产生皮疹、干咳、噬酸粒细胞增多和味觉丧失

结构改造：味觉丧失可能与结构的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用故保留该部分结构特点的同时，用α-羧基苯丙胺代替巯基如依那普利，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基如福辛普利再将羧基或次膦酸基成酯，则可得一类长效ACEI。将脯氨酸的吡咯环变成带L-型氨基酸结构特征的杂环或双环等再酯化侧链的羧基如雷米普利，可得一类长效ACEI 28.写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。

维拉帕米的合成以愈创木酚位原料，经甲基化、氯甲基化、氰化得到3,4-二甲氧基苯乙氰，再与溴代异丙烷进行烃化反应，烃化位置在苄位，得α-异丙基-3,4-二甲基苯乙氰，再次用溴氯丙烷进行烷基化反应，然后与3,4-二甲氧基苯乙胺缩合，用甲醚、甲酸甲基化，最后与盐酸成盐酸维拉帕米 29.简述NO供体药物扩血管的作用机制。

NO前体药物首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，进而分解成不稳定的有一定 脂溶性的NO分子。NO激活鸟甘酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激活酶，这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了平滑肌的松弛，血管的扩张。 30.洛伐他汀为何被称为前药?说明其代谢物的结构特点

洛伐他汀为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β羟基酸衍生物才具有活性，故洛伐他丁为前药。此开环的β-羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰的结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。

洛伐他丁代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上,内酯环水解成开环的β-羟基酸衍生物，而萘环3位则可发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等。3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物的活性均比lovastatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物。则失去活性 31.简述强心苷类药物的结构特征和构效关系

1)由糖苷基和配糖基两部分组成2)环A/B和C/D之间为顺式稠合, B/C为反式稠合3)分子的形状是以U型为特征4)作为强心苷的重要特征，甾核的C-17位上具有β构型的内脂环 5)3位羟基通常与糖苷基相连接，本身无活性但可以改变配糖基的作用，调整强心苷的亲脂性和药代动力学性质6）甾核的C-3、C-14位上有羟基，在甾核其他位置引入羟基，使强心苷的极性增加，作用时间持续较短： 7）C-14位甲基被氧化为羟甲基、醛基后活性增强

32.简述苯氧乙酸类降血脂药物的构效关系

(1)结构可分为芳基和脂肪酸两部分。(2)结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸的部分是该类药物具有活性的必要条件。(3)芳环部分保证了药物的亲脂性，增加芳环有活性增强的趋势。(4)脂肪链上季碳原子不是必要结构。(5)苯的对位取代和氯取代都不是必需的。

33.简述二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的构效关系和研究趋势 (1)1， 4-二氢吡啶环为必要，如氧化为吡啶，作用消失。 (2)二氢吡啶的氮原子，上不宜有取代基。 (3)二氢吡啶的2, 6位以低级烃为最适宜的取代基。

(4) C3，5-位取代基为酯基是必要的。如换为乙酰基或氰基则活性大为降低。 (5)C4为手性时有立体选择作用。 (6) 4位的取代苯基以邻、间位取代为宜 34.简述沙坦类Ang II受体拮抗剂的构效关系

必须是3- 4个碳原子的正烷基； 体积大、电负性高的亲脂性基团； 能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳；中间的苯环邻位有取代基活性下降，两个苯环应直接相连 四个N所形成的环，含有酸性基团，酸性越强、活性越高，邻位有口服活性;若为三氮唑，需在苯环上引

入吸电子基

35.简述地尔硫卓类药物的结构特点和构效关系

地尔硫卓为苯并硫氮卓类衍生物，分子结构中有两个手性碳原子，四个立体异构体，其中d-cis异构体具有选择性冠状动脉扩张作用。而苯并硫氮卓5-位上的甲氧基苯基、4-位上的乙酰氧基或乙氧羰基、2位上的二甲氨基乙基、10位或2位上的氢是活性的关键基团，改变或失去这些基团将使活性降低

（构效关系表明:5位上的甲氧基苯基 4位上的乙酰氧基或乙氧基羰基 2位上的二甲氨基乙基 10位上或2位上的氢顺式D构型是盐酸地尔硫卓发挥强效而持久的扩张冠状动脉作用的因素）。 36.为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，而且选择性好？

胃酸分泌的过程有三步。第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底一边膜上相应的受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加;第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递;第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵-H+/K+-ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸(即胃酸的主要成分)分泌。质子泵抑制剂是胃酸分泌必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制剂是以共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如Omeprazole在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。故质子泵抑制剂的作用专一，选择性高，副作用较小。 37.请简述止吐药的分类和作用机制。

止吐药物可阻断呕吐神经反射环的传导，达到止吐的临床治疗效果。该反射环受多种神经递质影响，如组胺、乙酰胆碱、多巴胺和5一羟色胺。止吐药，现以其作用靶点和作用机制(即拮抗的受体)分为抗组胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药和抗5一H T3受体的5一HT3受体拮抗剂 38.试从化学结构上分析多潘立酮比甲氧氯普胺较少中枢副作用的原因。

作为促动力药物的多潘立酮和甲氧氯普胺，作用于消化系统的多巴胺D2受体，如促进胃肠道的蠕动等起作用。但两者都能进入中枢，影响中枢的多巴胺D2受体，导致中枢神经的副作用。从结构上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有较多极性基团，不易透过血脑屏障。因此多潘立酮比甲氧氯普胺较少中枢的副作用。 39.以联苯双酯的发现为例，叙述如何从传统药物(中药)中发现新药？

从临床实践中的传统药物中，分离提取有效成分，进行结构鉴定;将这一有效的成分作为药物，或以此为先导物，进行结构修饰或改造，得到可以使用的较优的药物，是用现代药物化学方法研究、开发新药的经典方法，传统药物是现代药物的一个来源。本例是因为分离得到的活性成分量太少，不足以进行临床研究，转而用有效成分全合成研究中得到的中间体进行研究。考虑到制备容易，又符合药用的要求，而成功地开发出肝病治疗辅助药物联苯双酯。

40.试解释，奥美拉唑的活性形式并无光学活性，为什么埃索美拉唑的使用效果较奥美拉唑好。

奥美拉唑为消旋体，而埃索美拉唑是奥美拉唑消旋体中的S异构体，具有光学活性，且药物活性更强。R异构体在肝内较易被代谢，S异构体的首过代谢小，生物利用度高，作用时间较长，同时，由于S异构体受肝中代谢酶的影响较小，故个体差异也较小。用单一的S异构体比用.消旋体更为优越。 41.简述抗溃疡药西咪替丁的发现过程，对新药研发有哪些启示？

19年，研发项目启动，四年间没有发现能抑制胃酸分泌的化合物。但是发现了4 (5) -甲基组胺作为激动剂。后又成功发现了部分激动剂N-胍基组胺。将其作为.先导化合物。合成了SK&F91851，发现它消除了激动作用，具有微弱的拮抗作用。通过延长碳链，合成了SK&F91863，它的拮抗活性显著增加。然后又在其基础..上增加了一个甲基得到了活性较强的丁咪胺。丁咪胺经人体静脉注射，确实能;降低胃酸浓度，但是效果还不够强。而且布立马胺口服不吸收。合成了甲硫米特,其活性很高。可以看出，虽然其碱性较硫J咪胺增加了，这样就增加了C的比例，但是A的比例提升的很高，故活性总体是增加的。临床测试表明，甲硫米特确实具有很强的抑制胃酸分泌的作用，但是在病例中出现了可逆的粒细胞减少症。用电子等排体氧或亚胺替代硫，活性均大幅度下降，用吸电子基氨甲酰基取代氢，活性增强，硝基或氰基取代氢后化合物

的活性又获得很大的提高，均与甲硫米特的活性相当，其中氰基取代物的活性更高。将这个化合物命名为西咪替J。西咪替丁的疗效好而且副作用小，并且口服吸收良好。于1976年首先在英国上市。1977年在美国上市。

42.简述组胺H2受体拮抗剂的结构特点与构效关系

H2受体拮抗剂基本化学结构类型: 1.咪唑类2.呋喃类3.噻唑类4.哌啶甲苯醚类 构效关系1、化学结构上由三部分组成(1)碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环;(2)含氮的平面极性基团;(3)易曲绕的四原子链。 2、碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环为活性必须，可形成阳离子，与受体.上的阴离子部位结合;3、含氮的、平面型、有极性的“硫脲基团”可通过氢键与受体结合; 4、连接基团多为易曲绕旋转的柔性四原子链，以含硫为佳。5、为增强分子的脂溶性，改善吸收，可引入疏水性基团增强脂溶性 43.根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？

依据COX—1和COX—2的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以及五元环所连接的两个芳核。分子中的两个芳核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酸胺基或甲磺酸基取代活性最强，若其他取代基时其活性较低。在另一个苯核的对应位有取代基如甲基，甲氧基，氯，溴，氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以分为噻吩，噻唑，吡咯，噁咗，咪唑，噁咗酮，环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基。 44.为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙酰氨基酚？

非那西汀在肝内主要代谢为对乙酰氨基酚，小部分则脱乙酰而成对氨基苯乙醚，为引起毒副作用的毒性物质且不易排出体外，而代谢物对乙酰氨基酚则是优良的解热镇痛药 45.为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？

布洛芬S(+)为活性体，但R(-)在体内可代谢转化为S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体。 46.从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？

不能，阿司匹林的钙盐进入机体后仍然发挥抑制环氧合酶、抑制前列腺素的生物合成的作用；前列腺素对胃黏膜具有保护作用，而本品抑制抑制前列腺素的生物合成，使得黏膜易受到损伤 47.从双氯酚酸钠合成工艺的研究结果分析药物合成工艺的进展应向哪个方向发展？

双氯芬酸钠有多种合成路线，其中本书所讲的方法（以苯胺与2,6-二氯苯酚缩合，在与氯乙酰氯进行缩合、水解的方法）成本最低，最简洁，最有使用价值。从双氯芬酸钠的合成路线改进来看，取得合成工艺的突破在于合成路线的巧妙设计和新试剂、新反应的使用及对反应机制的深刻理解 48.从保泰松的代谢过程的研究中，如何体现出从药物代谢过程发现新药？

在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性，从药物代谢产物发现新药是新药开发的常见方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物活性变化，将有苗头的代谢物进行研究，即有可能发现新药。

49.为什么阿司匹林在存储过程中，遇到湿热条件可发生颜色变化？

阿司匹林含有酯基（乙酰氧基）在湿热条件下容易水解成水杨酸，水杨酸与空气中氧气反应，酚羟基被氧化成醌型有色物质

50.简述阿司匹林的作用机制

阿司匹林通过与环氧化酶（COX）中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2（TXA2）的途径，抑制PLT聚集。 51.阿司匹林长期服用有时会引起胃肠道出血，为什么？

前列腺素对胃黏膜具有保护作用，而阿司匹林抑制了前列腺素的生物合成，使得黏膜易于受到损伤 52.舒林酸是如何从吲哚美辛衍生出来的，特点是什么？

利用电子等排原理，将吲哚美辛的吲哚环上的-N-换成-CH-可得到茚类衍生物，找到舒林酸。

特点：舒林酸有几何异构，药用为顺式体（Z），属于前药，在体外无效；具有不良反应较轻，自肾脏排泄慢、半衰期长，起效慢，作用持久，耐受性好、长期服用不会引起肾坏死等特点 53什么是烷化剂？按结构可以分为几类？每类典型药物是什么？

在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团（如DNA）发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂，从而抑制肿瘤细胞的生长。 按结构分，目前可分为氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、磺酸酯类及金属铂配合物类等

典型药物：1.氮芥类：盐酸氮芥 、环磷酰胺 2.乙撑亚胺类：塞替派、替派 3.亚硝基脲类：卡莫司汀 4.磺酸酯类：白消安 5.金属铂配合物类：顺铂

.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？

由于磷酰基作为吸电子基团的存在，可使氮上的电子云密度降低，降低了氮原子的亲核性也使氯乙基的烷基化能力降低，毒性减小

55.抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。

抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物相似，多是将代谢物的结构做细微变化而得到。例如，利用生物电子等排原理，以F代替H，S代替O或SH代替OH 56.氟尿嘧啶的结构修饰特点是什么？为什么氟尿嘧啶能成为一个有效的抗肿瘤药物？ 结构修饰的特点：主要对分子的N1部位进行结构修饰

氟尿嘧啶的C-F健稳定，在代谢过程中不易水解可从分子水平代替胸腺嘧啶 57.试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用

顺铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，进一步水解成为无抗肿瘤活性且具有剧毒的低聚物，低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可迅速转化为顺铂，因此临床上不会导致中毒危险。 58.氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是如何组成的？并简述各部分的主要作用。

氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际是一种烷化剂。后来发现芥子气对淋巴瘤有一定的治疗作用，但由于毒性太大，不能直接药用，在此基础上发展了氮芥类抗肿瘤药。氮芥类抗肿瘤药油烷基化和载体部分组成。烷基化部分（双-β-氯乙氨基）是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性

59.什么是生物电子等排原理？试举2个系列加以说明

生物电子等排原理是将化学结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等（同价）或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数PKa，化学反应和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物的一种方法。产生的新化合物具有优于、近于或拮抗原来药物的特点。 先导化合物的优化是研究和开发新药的重点，生物电子等排原理是对先导化合物进行合理优化的有效策略。 60.天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

天然青霉素G的缺点为对酸不稳定,不能口服，只能注射给药;抗菌谱比较狭窄，对革兰氏阳性菌的效果好;细菌易对其产生耐药性;有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链_.上引入吸电子基团， 阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基,羧基或磺酸基等)，扩大.了抗菌谱，不仅对革兰氏阳性菌有效，对多数革兰氏阴性菌也有效。 61.简述半合成红霉素的结构改造方法

由于红霉素分子中多个羟基及9位..上羰基的存在,因此在酸性条件下不稳定，先发生C- 9羰基和C -6羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖而失活。近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C- 9羰基进行保护,开发出-系列药物。(1) 将9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后,得到罗红霉素; (2)将C-9_上的肟还原后，再和2- (2-甲氧基乙氧基)乙醛进行反应，形成恶嗪环，得到地红霉素; (3)将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应,将氮原子引入到大环内酯骨架中制得第一个环内含氮的15元环的阿齐霉素; (4)在9位羰基的位即8位引入电负性较强的氟原子,即得氟红霉素; (5)将C-6位羟基甲基化，得到克拉霉素。

62.简述阿莫西林克拉维酸钾合用起增效作用的原理

阿莫西林是半合成的广谱青霉素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂，与多数β-内酰胺酶牢固结合，使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化，用来治疗阿莫西林细菌所引起的感染。 63.为什么青霉素G必须做成钠盐或钾盐的粉针剂？

由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活,因此不能口服，通常将其做成钠盐或钾盐注射使用，但其钠盐或钾盐的水溶液碱性较强, β-内酰胺环会发生开环生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用。

.氯霉素的结构中有两个手性碳原子，临床使用的是哪一种光学异构体？在全合成过程中如何得到该光学异构体？

氯霉素的结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R， 2R(-)或D (-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成过程中，还原一步选择立体选择性还原剂异丙醇铝得到(+)苏阿糖型-1-对-硝基苯基- -2-胺基丙二醇(氨基物),再采用诱导结晶法进行拆分，得到D (-) -苏阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的构型为1R，2R (-)或D (-)苏阿糖型 65.举例简述耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点

耐酸青霉素的侧链.上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等； 耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等; 广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基,羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧苄西林等。

66.为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？

四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物;与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。 67.四环素类抗生素在酸性、中性及碱性溶液中均不稳定，其原因是什么?

在酸性条件下，C6.上的羟基和C5a上的氢发生消除反应脱水；在PH2~6条件下，C-4的二甲氨基发生可逆的差向异构化，形成四环素差向异构体；在碱性条件下，由于0H-的作用，C6上的羟基形成氧负离子，向C11发生分子内亲核进攻,经电子转移, C环破裂,生成具有内酯结构的异构体。 68.喹诺酮类药物是否可以干扰儿童骨骼生长

是，喹诺酮类药物结构中的3,4位分别为羧基和酮羰基，易与金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，使儿童缺钙，干扰骨骼生长

69.怎样才能解决喹诺酮类药物对中枢神经系统的毒副作用

喹诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团与GABA受体结合所致，因此应对此部分结构进行修饰，使极性增大，药物不能进入血脑屏障

70.磺胺类药物的作用机制发现对药物化学的发展起到何种贡献？

建立抗代谢学说，为化疗药物的发展奠定坚实的基础，创建药物化学的基础理论 71.根据药物结构特点，如何用化学方法区分SMZ和TMP 先加NaOH，再加CuSO4溶液，SNZ生成黄绿色沉淀，TMP不反应

（SMZ本身或水解产物含芳伯氨基，其稀盐酸溶液与亚钠反应后，再与碱性萘酚试液反应，呈红色或橘红色，为重氮偶合反应，而TMP没有该特征反应。） 72.简述从天然药物进行结构修饰得到新抗疟药的特点

抗疟药源于奎宁，从其发现起易代谢部位，对其结构进行封闭得到更好的抗疟药物，此外，简化天然产物也得到较好的抗疟药物。

73.为何在化学治疗药中，对细菌及真菌的研究领先于对病毒药物的研究

抗细菌和真菌的药物的作用靶点都是选择细菌与人体细胞的不同之处，因此对人体的毒性相对较小。而病毒是利用人体的宿主细胞，自身没有其代谢复制途径。因而发展速度较慢。 74.从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系

磺胺类药物在结构和电性与对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。

75.比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程

第一代磺酰脲类的苯环对位多带有甲基、氯、乙酰基等基团，主要代谢方式是这些基团的氧化。Tolbutamide 分子中的对位甲基，易氧化失活，持续作用时间为6~12小时，属短效磺酰脲类降糖药。Tolazamide也是二步氧化成羧酸失活，但其代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，因此Tolazamide的作用时间较Tolbutamide长，为6~ 18小时。Chlorpropamide 的对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长，持效时间可达24~ 60小时。Acetohexamide 的代谢方式有所不同，其对位羰基首先在肝脏被还原成仲醇，使降糖作用增强2.5倍，作用时间也较Tolbutamide长。而大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一-代有很大不同，其主要方式是脂环的氧化羟基化而失活。以Glibenclamide为例，其主要代谢产物是仍具有15%活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲。反式-4-羟基格列本脲、格列本脲顺式-3-羟基格列本脲

76.简述Spironolactone的结构、体内代谢和副作用

Spironolactone 的结构是以孕甾为母核，7a-位为乙酰巯基，21-位甲酸与17-β 0H形成内酯而产生螺环结构。Spironolactone 为略黄白色结晶粉末，有少许硫醇气味，难溶于水，易溶于氯仿、乙醇;有旋光性。在空气Spi ronolactone可被浓硫酸氧化，呈现红色，并产生特臭气体(H2S)。在甲酸中和盐酸羟胺、三氯化铁反 应产生红色络合物(与乙酰巯基结构有关)。Spironolactone口服后，大约有70%立即被吸收，但在肝脏易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸。坎利酮为活性代谢物，而坎利酮酸为坎利酮的内酯水解产物，无活性，但 易酯化为坎利酮。Spi ronol actone为醛固酮的完全拮抗剂，有抑制排钾和钠离子重吸收的作用。因为其抑制排钾，长期使用易产生高血钾症(可与Hydrochl orothiazide合用);并具有抗雄激素作用和微弱的孕激素作用。

77.写出以间氯苯胺为原料合成氢氯噻嗪的路线

间氯苯胺与过量的氯磺酸进行氯磺化反应，生成4-氯-6-氨基-间苯二磺酰氯，然后在氯化铵水溶液中，通入氨气，至pH 8~9左右，制得4-氯-6-氨基-间苯二磺酰胺，再与等克分子的甲醛缩合，即制备得到Hydrochlorothiazide.

78.可的松和氢化可的松有哪些副作用?改进情况如何?

二者都有抗炎作用，都能产生钠潴留排钾的副作用，引起浮肿。这是蛋白质分解作用而导致体内氮减少和肾上腺萎缩。科学工作者进行了大量的研究，在可的松和氢化可的松分子的C1或C2位引入双键，分别得到泼尼松和氢化泼尼松。二者的抗炎作用较母体相应提高了3～4倍，副作用减少。在C6α引人甲基或卤索，C9α引入卤素、C16α引入羟基或甲基均可增强抗炎作用和去除盐潴留作用 79.简述如何通过结构修饰发现强力口服避孕药

由于天然黄体酮在胃肠道中易破坏而失效，口服无效，临床上只能进行肌内注射。在黄体酮17α-位引入羟基于活性降低，但是将羟基酯化则作用强而持久。继而在6-位上引入双键，卤素或甲基均可增强作用。如6α-甲基-17α-羟基黄体酮皮下注射效力为黄体酮的50~60倍，且可口服，又如甲羟孕酮，氯地孕酮，甲地孕酮和己酸孕酮都是强力口服孕激素。16位加卤素等可增加孕激素活性。临床上常和雌激素配合使用作为口服避孕药

80.雌激素与孕激素合并用药为什么可以避孕

正常妇女垂体前叶分泌促卵泡成熟激素(FSH)刺激卵巢泡生长发育，并促进卵泡膜细胞雌激素。当卵泡成熟，体内雌激素增加到一定水平时，雌激素则转而反馈地抑制FSH的分泌，并促使垂体前叶释放黄体生成激素(LH)，来干扰雌激素的作用。这样在LH和FSH的共同作用下，成熟卵泡发生排卵和形成黄体并分泌黄体酮。黄体酮具有对LH分泌的反馈性抑制作用。因此如果外源性给妇女用黄体酮，则使排卵期血浆中LH高峰消失；如果用雌激素则能抑制FSH分泌，使卵泡的生长成熟过程受抑制，因而没有成熟卵泡可提供排卵。因此，雌激素与孕激素(黄体酮)，合并用药可以避孕。

81.在雄甾烷母核不同的部位引入不同的基团对性质有何影响？

在雄甾烷母核中引入3-酮基或3α-羟基均增强雄激素活性。在雄甾烷的17α位引入羟基则无雄激素活性或同化作用。17β-羟基是已知取代基效果最强的，17β-羟基化合物的长效酯类在体内水解为游离醇生药效。.17β-氧原子对与受体部位的连接是很重要的，17α-烃基可以阻止这个部位的代谢变化，并且因此而使所得的化合物具有口服的活性。在17α-位引入乙炔基泽显示孕激素活性。当雄甾烷环扩大或缩小时，一般都使雄激素活性及同化作用减弱或破坏。在A环上引入一个SP2杂化碳原子，使环在一个平面上，从而可以得到更强的同化作用。

82.简述雌素活性结构对基团有什么要求？

刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm •分子宽度应为0.388nm 83.维生素C在贮存中变色的主要原因是什么？

主要原因是去氢维生素C在无氧条件下就容易发生脱水和水解反应。在酸性介质中受质子催化，反应速度比在碱性介质中快，进而脱羧生成呋喃甲醛，呋喃甲醛易于聚合而呈现黄色斑点。 84.维生素A为什么不稳定？请至少列举三种保护维生素A不被破坏的方法。

维生素A含有多个共轭双键，具有还原性，容易被氧化，且烃链尾连接羟基容易发生脱水反应脱羟基。 贮存于铝制容器，充入氮气密封保存置于阴凉干燥处 溶于维生素E的油中

加入稳定剂，如对羟基叔丁基茴香醚（BHA）和二丁基羟基甲苯（BHT）