中国现代神经疾病杂志２００８年６月第８卷第３期ＣｈｉｎＪＣｏｎｔｅｍｐＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇ，！！竺！塑！！！坐：墨堕！：！・２７７・・会议纪要・国际运动障碍学会继续医学教育暨帕金森病学术研讨会纪要吴逸雯陈生弟国际运动障碍学会继续医学教育暨帕金森病学术研讨会（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒＳｏｃｉｅｔｙＣｏｎｔｉｎｕｅｄＭｅｄｉｃａｌＥｄｕｃａｔｉｏｎ＆ＰａｒｋｉｎｓｏｎＤｉｓｅａｓｅＳｙｍｐｏｓｉｕｍ）于２００７年１０月１６—１８日在上海交通大学医学院附属瑞金医院召开。本次会议首次由国际运动障碍学会、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组主办，上海交通大学医学院附属瑞金医院和上海交通大学医学院神经病学研究所承办。来自美国、法国、葡萄牙、德国、澳大利亚、日本，以及中国内地和地区的ｌＯ余位资深神经病学专家进行了精彩的专题学术报告，２００余位来自全国各地的神经科医师及研究生参加了会议。此外，本次会议还特别设置视频病例介绍及与专家面对面互动讨论等内容，尤其在国际运动障碍学会继续医学教育教学部分中。安排了帕金森病临床试验介绍、帕金森病于预治疗循证医学纲要和帕金森病及相关运动障碍性疾病视频病例讨论（诊断及治疗）等３部分内容，从发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面将目前该领域的最新研究进展进行了概括与总结，使临床医师受益匪浅。本文就本次会议中所涉及的帕金森病研究进展简要介绍。一、发病机制有证据表明，帕金森病为蛋白质降解障碍性疾病，而泛索蛋白酶体系统是体内蛋白质降解的重要途径。因此，泛素蛋白酶体系统功能障碍在帕金森病发病机制中的作用受到广泛重视。首都医科大学宣武医院的陈彪教授研究发现，蛋白酶体抑制剂对神经元的不同作用效应与蛋白酶体抑制剂的浓度以及蛋白酶体受抑制的程度有关：在低浓度（０．１０一０．５０Ｉ山ｍｏｌ／Ｌ）时，蛋白酶体活性轻度受抑制（仍然＞６０％），细胞对毒素的抵抗力增强，存活率提高，对细胞有保护作用；高浓度时，蛋白酶体活性受到全面抑制（＜３０％），存活率降低，加重了６．羟基多巴胺（６．０ＨＤＡ）对细胞的毒性作用。另外，其研究结果提示蛋白酶体抑制剂的细胞保护作用与丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）信号转导途径有关。环境因素异常和遗传易患性均为帕金森病的诱因，线粒体功能障碍和氧化应激在环境因素中起着重要作用，亦是目前研究的热点。大量证据表明，帕金森病患者线粒体复合物Ｉ活性降低，氧化应激反应增高。解偶联蛋白（ＵＣＰ）是存在于线粒体内膜上，具有减少ＡＴＰ生成功能的蛋白质。中国地区的何树良教授报告：ＵＣＰ２、ＵＣＰ４和ＵＣＰ５在ｌ一甲基４一苯作者单位：２０００２５上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科，上海交通大学医学院神经病学研究所通讯作者：陈生弟（Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎ＿ｓｄ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｔｏｎｉ．ｃ１１）万方数据基．吡啶离子（ＭＰＰ＊）毒性模型中均具有神经保护作用；线粒体靶向治疗药物如辅酶Ｑ、线粒体Ｑ及芳香族阳离子肽段等药物在细胞及动物模型中均呈现神经保护作用；多巴胺受体激动药、单胺氧化酶Ｂ（ＭＡＯ．Ｂ）抑制剂，以及胶质细胞源性神经营养因子（ＧＤＮＦ）、甘油醛一３一磷酸酶脱氢酶抑制剂（ＴＣＨ３４６）等均具有神经保护作用，并且能一定程度地改善症状。美国的Ｄａｎｉ教授介绍了尼古丁胆碱能机制对多巴胺信号传导的调节作用。应用快速扫描环形伏安测量法检测纹状体区多巴胺释放，发现了多巴胺释放的调节机制；并以大量实验证据描述了乙酰胆碱、胆碱酯酶抑制药．５一羟色胺等对多巴胺释放的作用，进一步证实体内胆碱能系统、多巴胺能系统和５一羟色胺能系统三者之间互相影响、互相的立体交叉关系。二、基因遗传学研究帕金森病的发病机制尚不清楚，随着家族性帕金森病致病基因的相继定位与克隆，分子遗传学在帕金森病发病机制中的作用受到更多的关注。目前已经定位了至少１３个家族性帕金森病基因位点；其中，呈单基因遗传方式的家族性帕金森病主要包括常染色体显性遗传（ＡＤ）和常染色体隐性遗传（ＡＲ）两种类型。中南大学湘雅医院的唐北沙教授分别从基因编码蛋白的结构、突变形式、突变位点、多态性和基因变脒，、ＤＪ－１、ＬＲＲＫ２、ＡＴＰｌ３，４２、ＨｔｒＡ２等已经被克隆的８个异等方面对帕金森病患者的ｏｔ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ、Ｐａｒｋｉｎ、ＵＣＨ—Ｌ１、致病基因及与帕金森病相关的Ｎｕｒｒｌ基因进行了介绍。三、流行病学研究未来２０年，帕金森病患病率将呈持续上升趋势，尤其在亚洲，预计至２０３０年我国帕金森病患者数目可达５００万。２００７年由北京协和医院张振馨教授主持的流行病学调查研究（共有来自７个城市的４２家医院参与）结果显示，与１０年前帕金森病在中国的低认知度、低诊断率和低治疗率相比，目前已经取得了令人鼓舞的改善：（１）６４％（１０年前为６１％）患者在出现症状１年内就诊。（２）患者首次就诊后的确诊率达７２％（１０年前为６８％）。（３）＞８０％患者接受左旋多巴类单药或联合治疗。（４）北京地区接受左旋多巴类药物治疗的病例数目增加１倍，多巴胺受体激动药增加了近９倍，金刚烷胺、安坦的用量则显著减少。四、生物学标志物及早期诊断进展帕金森病是不可逆的进展性退变性疾病。早期予以诊断并实施神经保护治疗对于挽救濒临死亡的神经元有着重要的意义。特异性、敏感性较高的生物学标志物有助于疾病的．２７８．中国现代神经疾病杂志２００８年６月第８卷第３期ＣｈｉｎＪＣｏｎｔｅｍｐＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇ，Ｊｕｎｅ２００８，Ｖ０１．８，Ｎｏ．３早期诊断以及评价疾病进展过程中的药物疗效。美国的乐卫东教授介绍了帕金森病基因学标志物如Ｐａｒｋｉｎ、ｄ．ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ、ＬＲＲＫ２、ＰＩＮＫ，、Ⅳ，、ＵＣＨ—ＬＩ、Ｎｕｒｒｌ等均代表不同的发病途径，认为这些标志物有助于阐明疾病的发病机制及建立疾病早期诊断的预警体系。五、帕金森病痴呆研究帕金森病痴呆（ＰＤＤ）的发病率为２０％一２５％，帕金森病相关认知障碍为３５％一４０％。上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈生弟教授从神经生理学和神经病理学角度阐述了多种神经支配丢失或失衡可能是认知障碍及痴呆的基础，而胆碱能缺陷町能为其最重要改变的观点。陈生弟教授还介绍了帕金森病痴呆的治疗策略，并列举了以多奈哌齐为代表的选择性胆碱酯酶抑制药的基础研究和临床研究结果。基础研究发现，多奈哌齐除ｒ可以抑制胆碱酯酶、提高脑组织乙酰胆碱水平外，还具有神经保护作用。而多项小样本研究（尤其是２００５年Ｒａｖｉｎａ等的研究结果）均显示新一代高选择性胆碱酯酶抑制药多奈哌齐对提高帕金森病痴呆患者的认知功能有益，安全性较好，对帕金森病运动症状无负面影响，但尚待进行大样本临床试验以验证其治疗作用。六、帕金森病治疗１．药物治疗德国的Ｂｕｅｒｇｅｒ教授介绍了普拉克索和其他多巴胺受体激动药在帕金森病治疗中的作用。相比左旋多巴，多巴胺受体激动药具有下述优势：直接刺激多巴胺受体；无吸收延迟；更持续地刺激多巴胺受体；不产生自由基；可单用或联合应用；延缓和减少左旋多巴所引起的症状波动和异动症；可能具有神经保护作用。由于存在心脏瓣膜损害，传统的麦角类多巴胺受体激动药已淡出ｌ临床医师的视线，而非麦角类多巴胺受体激动药逐渐占据主导地位，其中普拉克索因其对Ｄ：受体具有高度的选择性而倍受关注。由于刺激Ｄ：受体被认为町以有效地改善帕金森病的主要运动症状，动物实验提示刺激Ｄ。受体导致异动症，多巴胺Ｄ：或Ｄ，受体激动药对帕金森病有神经保护和修复作用。经动物实验证实，该药还具有神经再生的调节作用：给予小鼠普拉克索ｌｎｌｇ／ｋｇ１２１服，可使脑室下区前体细胞新生神经元增加３８％，并能提高新生嗅神经元的存活率。对于帕金森病患者，典型口服药物存在吸收延迟、不规则肠道吸收、药物与食物蛋白质竞争影响吸收、复方药物中脱羧酶抑制药含量可能不足、患者难以调整左旋多巴摄人量等缺陷。其药代动力学特性也不能达到理想的生理性非脉冲发放，因此持续肠道或经皮给药受到越来越多的关注。美国的ｋＷｉｕ教授重点介绍了罗替戈汀透皮贴剂用于治疗早期和晚期帕金森病的情况。该药为多巴胺受体激动药，共分２、４、６和８ｍｇ等４种剂量，经皮吸收后血浆浓度２４ｈ保持稳定、连续每天使用贴剂血浆浓度维持稳定，且全身分布与贴片面积成正比。针对晚期帕金森病患者的两项大样本安慰剂对照、多中心临床试验显示，使用罗替戈汀８ｍｇ／ｄ、１２ｍｇ／ｄ可显著减少“关”期绝对时间，增加无明显异动症的“开”期时间，常见不良反应包括贴片接触面反应、嗜睡、恶心等。万方数据２．外科治疗目前，越来越多的帕金森病患者接受了丘脑底核脑深部电刺激术（ＳＴＮ—ＤＢＳ）治疗。日本的Ｙａｍａｍｏｔｏ教授认为该项治疗技术的特点在于减少运动波动、弥补缺少的左旋多巴，以及减少左旋多巴的不良反应。其疗效有赖于选择合适的患者，还需利用影像学指导和电生理学定位等手段以精确靶点选择，进行适宜的刺激和手术后程控。严密注意非左旋多巴类药物所诱导的精神症状。七、临床试验设计及循证医学纲要临床试验合理设计是本次国际运动障碍学会继续医学教育的重要内容。法国的Ｒａｓｃｏｌ教授阐述Ｊ，当前帕金森病临床试验存在的瓶颈。（１）人选标准欠精确，缺乏町靠的生物学标志物。（２）研究对象类型模糊。甲｜期抑或晚期患者、有症状抑或无症状患者、有症状波动抑或无症状波动患者。（３）量化判定指标少。（４）缺乏有效标志物作为ｌ临床进展的预测指标。（５）帕金森病随机对照试验中的安慰剂效应明显。（６）阳性对照选择困难，尤其是手术和移植治疗。（７）对自然病程知之甚少，研究周期选择困难。（８）帕金森病患者和专病治疗中心有限，必须选择更为敏感的人群和研究终点。（９）药物间相互作用以及药物的不良反应被低估。在对患者进行个体化治疗过程中，循证医学能够指导临床医师对目前最佳临床’证据进行最谨慎、最明确和最明智的应用，相关专题成为本次会议的亮点。葡萄牙的Ｓａｍｐａｉｏ教授发表了国际运动障碍学会帕金森病治疗循证医学回顾，其中包括１７１项随机对照临床试验（添加了２００４年后发表的２７项研究结果）、１４８项十预评价和３７项干预治疗临床有效或可能有效。该项回顾分析还新增加了对阿朴吗啡、吡贝地尔、单侧苍白球切开术和脑深部电刺激术的疗效评价；雷沙吉兰新近被评定为有效控制帕金森病的单药；新的Ｉ级循证医学数据将正处于研究中的人类胚胎黑质细胞移植，从治疗帕金森病、运动波动和异动症的数据不充分至无效中去除；司来吉兰再次被归入预防异动症无效。另外，Ｓａｍｐａｉｏ教授和Ｒａｓｃｏｌ教授从循证医学回顾的角度分析了非多巴胺能和多巴胺能药物对治疗帕金森病痴呆的作用，并且通过视频病例展示同与会者进行互动并探讨了各类药物在Ｉ临床病例中的实际应用。八、运动障碍性疾病视频病例讨论值得一提的是，此次学术会议特别设置了视频病例互动讨论。澳大利亚的Ｔｏｍｐｓｏｎ教授介绍了肌张力障碍的分类、基因分型（ＤＹＴＩ一１３）及临床特点，并同与会者分享了典型病例的视频。北京协和医院的万新华教授介绍了多巴反应性肌张力障碍、继发性肌张力障碍（山豆根中毒、颅脑创伤、药源性等）、棘红细胞增多症、Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ．Ｓｐａｔｚ综合征等，引起较大反响。与会者对此表现出极大的兴趣，认为对临床诊断具有很大帮助。总之，在此次会议上，关于帕金森病及相关疾病的基础者学到了新知识，并开拓了思路。（收稿１３期：２００８－０５－０８）研究、临床应用研究和ｌ临床试验的结果大量涌现，众多与会
