中医药防治心肌肥厚的研究进展

CHINESEJOURNALOFINTEGRATIVEMEDICINEONCARDIO-/CEREBROVASCULARDISEASE December 2009 Vo1.7 No.12

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作者简介:焦东东,男,现为南京军区南京总医院中西医结合科在读硕士研究生(邮编:210002);蔡辉,工作于南京军区南京总医院。

(收稿日期:2009-08-13)

(本文编辑郭怀印)

中医药防治心肌肥厚的研究进展

张群燕,蔡 辉

中图分类号:R255.3 文献标识码:A 文章编号:1672-1349(2009)12-1454-03 心肌肥厚是心肌细胞对持续性负荷增加的一种适应性反应。初期的心肌肥大有一定代偿意义,但心肌肥大引起的心肌

肥厚及心肌重构最终可导致心力衰竭,并已成为引起心血管疾病发病率和死亡率显著升高的独立危险因素[1]。因此,探明心肌肥厚发生机制,寻求防治心肌肥厚药物,是心血管领域研究的重要课题。近年来,国内外的研究进一步阐明心肌肥厚形成的机制,同时中医药干预心肌肥厚的研究也取得可喜的成就。现综述如下。

1 心肌肥厚形成机制的研究

研究证实,心肌细胞的适应(重塑)过程分为:¹刺激信号出现。包括机械牵拉、神经-内分泌信号(如去甲肾上腺素)、代谢信号(如缺氧/缺血、活性氧[2])、心肌组织释放的局部激素及细胞因子(如内皮素-l、肾素血管紧张素、肿瘤坏死因子TNFa、转化生长因子TGF-B等)。º跨膜信号传递。化学信号通过各自的受体及细胞内信使激活相应的蛋白激酶(如PKC[3]、MAPK、CaN),机械信号通过刺激生长因子释放如血管紧张素Ò(AngÒ)激活应力感受器(包括牵拉敏感离子通道、整合素超家族等)以及细胞骨架将信号传递至核内。»即刻早期反应基因激活。激活的蛋白激酶通过多种细胞内信号转导通路使某些转录因子磷酸化或细胞内钙离子增高,钙-钙调蛋白依赖的磷蛋白磷酸化或脱磷酸的转录因子移位入细胞核,激活即刻早期反应基因,如原癌基因(c-fos、c-myc、c-jun)[4]及热休克基因,它们再通过表达转录调节因子、生长因子及信号转导途径的蛋白质而调控下游基因表达。¼表达功能或结构蛋白质的基因

向/胚胎型0表型转化[5],如肌球蛋白重链(MHC)改建、同工酶由V1型向V3型转化。

2 单味中药及中药单体

2.1 丹参及其单体 丹参是我国的传统中药,具有活血化瘀之功效,临床上主要用于冠心病的治疗。近年研究发现,丹参可通过调整和改善心脏局部儿茶酚胺、氧自由基代谢、降低左心室肥厚组织AngÒ含量、抑制心肌细胞AT1RmRNA及蛋白表达、阻止心肌细胞的钙离子内流来阻止AngÒ致心肌肥厚的信号向细胞内转导,从而起到抑制心肌肥厚的药理作用[6];而长期应用丹参治疗可降低了心肌细胞AT1R的表达,预防SHR大鼠LVH的形成[7]。

丹参酮ÒA(tanshinoneÒA,TSN)是丹参重要的脂溶活性成分之一。李永胜等[8]发现,丹参酮ÒA可以抑制肥厚心肌AT1R的基因表达,降低细胞内游离钙离子浓度以显著地逆转心肌肥厚,降低左心室质量指数(LVMI)和心肌细胞横经(TDM),且其对左心室肥厚的逆转作用不依赖于血压的下降。同时,王照华等[9]进一步的研究表明,丹参酮ÒA可以阻断心肌细胞L-型Ca2+通道,阻止Ca2+内流,通过阻止心肌细胞内钙离子超载而抑制心肌肥厚信号的传导。而对由AngÒ诱导的肥大心肌细胞的研究也发现,丹参酮ÒA可以通过降低细胞内

中西医结合心脑血管病杂志2009年12月第7卷第12期[Ca2+]i抑制钙调神经磷酸酶(CaN)、MAPK的活性[10],起到逆转心肌肥厚的作用。

丹参酮ÒA磺酸钠(sodiumtanshinoneÒAsulfonate,STS)是丹参的水溶性成分丹参酮ÒA的衍生物。STS能显著降低AngÒ诱导的心肌细胞蛋白含量、蛋白合成速率上升,对磷酸化ERK1/2蛋白表达具有剂量依赖性的抑制作用[10]。2.2 三七 三七为五加科人参属植物,是我国特有的传统名贵中药材,具有止血生肌、活血化瘀等功能,5本草纲目6称三七为/止血之神药,理血之妙品0,其主要成分有三七皂甙、黄酮甙等。

[11]

汪秀荣等给大鼠背部皮下注射ISO模拟大鼠心肌肥厚的模型,发现三七总皂甙可以显著提高心肌Na-K-ATPase和Ca2+-ATPase活性,降低心肌间质细胞胶原含量,抑制心肌间质细胞胶原增生,使大鼠心肌质量参数下降,抑制心肌肥厚,改善心肌重构。周青等[12]的研究发现,三七总皂甙可以抑制心肌间质细胞胶原含量的增加,降低心肌细胞Ca2+浓度、抑制一氧化氮过量释放来抑制心肌细胞肥厚,改善心肌重构。还有研究发现,三七总皂甙可通过减轻新交感神经的过度兴奋,抑制新交感神经末梢释放过量的去甲肾上腺素,减轻去甲肾上腺素刺激心肌细胞肥大的作用,而达到对心肌的保护作用[13]。2.3 小檗碱 小檗碱为中药黄连、黄柏或三颗针等清热类中药中所含的主要生物碱,又名黄连素,临床上主要用于治疗消化系统感染,近年来发现黄连素治疗心血管疾病有良效。赵海苹等发现小檗碱可通过增强迷走神经的张力,降低双肾双夹心肌肥厚模型大鼠左心室肌组织AngÒ的含量,增加NO的含量抗心肌肥厚的作用可能与此有关,而其增强心肌收缩力的作用则与升高左心室肌组织中环磷腺苷(cAMP)含量相一致。杨静等的研究发现小檗碱还可降低甲状腺素心肌肥厚模型大鼠左心室肌组织AchE的活力,增加血中的NO的含量,减轻心脏的前负荷,使心肌组织中环磷酸腺苷浓度增加,介导钙离子内流,从而抑制心肌肥厚及左室重构的发生。

3 中药复方

3.1 复方丹参滴丸 复方丹参滴丸(DSP)主要成分为丹参、三七、冰片等。主要药理作用是活血化瘀。临床研究表明DSP能扩张冠状动脉,改善冠脉血流,增加心搏量,减慢心率,降低心肌耗氧量,很好调节和维持心肌氧代谢及能量的供需平衡,减轻心脏的压力负荷和心肌做功,客观上消除或缓解了左心室肥厚的诱发因素。因此常用于冠心病、心绞痛的治疗。解放军总医院等[16]十家著名医院对复方丹参滴丸的左心室肥厚逆转作用进行了临床研究。以美托洛尔为对照组的实验表明,复方丹参滴丸治疗前后B超指标(舒张期左室内径、室间隔厚度、左室后壁厚度、左室重量指数)均显著改善,对左心室肥厚有确切的逆转作用,而对照组治疗前后没有明显改善。此外,对自发性高血压大鼠左室肥厚的实验研究,表明复方丹参滴丸及其与福辛普利联用可改善心肌局部供血、降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)刺激作用而逆转心肌肥厚[17]。

3.2 鹿角方 蔡辉等[18,19]应用/安心当治肾,治肾当安心0。的原则,选用的温补肝肾、补益精血的中药,建立腹主动脉狭窄所致充血性心力衰竭心肌肥厚大鼠模型,观察左室重量指数、心肌局部AT1、AngÒ及血浆中AngÒ、ALD、ET、ANP、CGRP等指标,发现鹿角方能通过抑制局部与循环RAAS及调节神经内分泌系统而发挥作用。改善充血性心衰大鼠的心肌功能,逆转[15][14]

+

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#1455#

心肌肥厚。

3.3 益气活血复方 张纯等[20]将50只雄性SHR大鼠随机分为复方高剂量组、复方中剂量组、复方低剂量组、模型对照组、硝苯地平组。测尾动脉收缩压,每4周1次,8周后取材测算心脏重量指数、左室质量指数;光镜、透射电镜观察左室心肌细胞形态结构的改变。发现与对照组比较,灌胃4周、8周后,各治疗组SBP显著降低(P<0.01);与对照组比较,灌胃8周后,复方高、中、低剂量组、心脏重量指数、左室质量指数均明显降低(P<0.05或P<0.01)。光镜观察发现:对照组心肌纤维增粗或萎缩、断裂或排列紊乱,部分心肌细胞核肥大或固缩;透射电镜观察发现:对照组可见部分心肌细胞核膜皱缩,核染色质凝聚、趋边,偶见核固缩,部分心肌细胞线粒体明显肿胀。与对照组比较,复方高、中剂量组及硝苯地平组上述病变明显减轻。3.4 其他 周琰等[21]拟用益气强心复方,复制压力负荷性心肌肥厚模型,发现益气强心复方能增加心肌收缩速率,提高心输出量、心搏量,降低心率,使心功能明显得到恢复。具有抑制心脏局部RAS活性,阻断AngÒ的心肌作用,升高该大鼠血浆一氧化氮合酶(NOS)、NO、超氧化物歧化物(SOD)水平,维持心脏正常构型和恢复心肌储备,逆转心室重构。金梅花等[22]比较了银杏叶片联合卡托普利治疗冠心病伴高血压左室肥厚心肌缺血的临床疗效,比较了丹参片联合卡托普利对该类患者治疗8周的效果。结果显示两组均能有效改善心肌供血、降低血压及逆转左室肥厚。在改善ST-T与逆转左室肥厚方面,银杏叶片的显效率优于丹参片。4 问题与展望

尽管中医药抗心肌肥厚的研究起步相对较晚,目前中医对心肌肥厚的研究,涉及单味及复方等方面,通过实验发现了一些中药及其有效成分具有预防及逆转心肌肥厚作用,初步阐明了部分作用机制。但药方多为各家学者自拟,毫无重复性,各家学者尚没有达成共同意见,无规律可循,给后世学者学习带来极大不便,同时,部分科研设计欠规范,临床研究多为小样本,大规模前瞻性随机对照研究尚未见报道。因此,结合中医药理论并以之为指导从中医中药中发掘具有防治心室肥厚、心功能衰竭的药物还有大量的工作要做,相信随着工作的深入,在这一领域的研究会有所收获和突破。参考文献:

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作者简介:张群燕(1981)),女,现为南京中医药大学2007级研究生(邮编:210002);蔡辉,工作于南京中医药大学。

(收稿日期:2009-07-23)

(本文编辑郭怀印)

心脏永久起搏器术后阈值升高的防治

谢立新,李桂娇,肖永祺

中图分类号:R541.7 R256.2 文献标识码:A 文章编号:1672-1349(2009)12-1456-03 随着医学生物工程学的发展和适应证的拓宽,心脏起搏器

的应用越来越广泛,置入数目迅速增加。起搏阈值升高是术后常见并发症之一[1],阈值升高以致出现脉冲信号在电极与心内膜接触部位发生外出传导阻滞,而又有不同程度起搏依赖的患者,应引起高度重视,因其可随时危及患者生命。特别是晚期阈值升高多为电极位置不佳或局部心肌病变所致,激素治疗无效,而且起搏器植入3个月后心内膜纤维结缔组织增生及对电极的包绕,电极难以拔除,虽然通过增加起搏输出电压可达到正常起搏功能,但加快起搏器电池的耗竭,须更换起搏电极,增加患者痛苦与经济负担。因此,临床上应重视起搏阈值增高的防治。本文就永久性起搏器术后阈值升高的防治做一综述。1 起搏阈值是指能持续夺获心肌的最小刺激能量

起搏阈值在体内处于动态变化中[2]。业已证实,在电极导线植入最初的24h内,心肌起搏阈值的变化很小而且可能轻微下降。在以后的7d~10d中,与电极接触的心肌组织发生损伤、坏死以及纤维化,起搏阈值急剧升高。起搏阈值的高峰一般出现于电极导线植入术后2周,以后逐渐下降,3个月后渐趋稳定。一组有关120例起搏器患者的随访(5年~11.3年)研究[3]显示,47%患者的阈值稳定,每年阈值升高0.7%;17%患者的阈值每年降低5%;22%患者的阈值呈震荡走势,但总体每年增长1.9%;余14%患者的阈值每年稳定增长达19%。另外,某些日常生理因素也会明显影响起搏阈值。实验证实,睡眠和进食可引起慢性起搏阈值升高33%,这可能与交感神经的张力降低有关。而内源性交感神经系统兴奋时,如运动、体位变化可引起阈值降低达40%。

2 起搏器阈值升高的判断

起搏阈值升高是指起搏器植入术后阈值升高超过3倍以上,根据发生的时间分为早期阈值升高与晚期阈值升高。早期阈值升高指起搏器术后3个月内发生;晚期阈值升高指起搏器术后3个月至数年内发生[1]。3 起搏阈值升高的原因

主要原因:电极与心内膜处心肌的反应如水肿、极化电解质的释放、纤维化等;电极微脱位、电极磨损;其他因素的影响:如高血钾、Ñ类抗心律失常药物等。心脏不同部位由于组织结构差别可能会造成起搏阈值不同。Deshmukh等[4]在置入起搏器的患者中发现,室间隔的阈值明显较心尖部等其他部位高。刘凡等[5]研究表明心大静脉闭塞可造成邻近部位心肌起搏阈值明显增高,且持续时间长(至少3周);而远离闭塞处起搏阈值变化不大。邓锐[6]报道5例安装起搏器患者术后不久出现起搏阈值升高,为电极导管刺激右心室的心内膜与电极接触并受到刺激后,使局部充血、水肿、渗出、增生而起搏器阈值升高,心电监护表现为只有起搏信号,而没有QRS波群。2周后随着伤口的愈