(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 112457229 A(43)申请公布日 2021.03.09
(21)申请号 202011374517.9(22)申请日 2020.11.30
(71)申请人 万华化学集团股份有限公司
地址 264006 山东省烟台市经济技术开发
区天山路17号(72)发明人 刘英瑞 孔令晓 李莉 高洪坤
郭劲资 张涛 吕英东 (51)Int.Cl.
C07C 403/12(2006.01)
权利要求书2页 说明书6页
(54)发明名称
一种维生素A乙酸酯的制备方法(57)摘要
本发明提供一种维生素A乙酸酯的制备方法，该方法步骤包括：溴乙醇和丙酮反应制备得到缩酮化合物，缩酮化合物制备格氏试剂后和碳五醛反应，制备得到七碳醇，七碳醇和三苯基磷反应制备得到七碳膦盐，进一步和紫罗兰酮反应得到维生素A乙酸酯，本工艺提供了一条C13+C7维生素A乙酸酯合成路线，提高了维生素A乙酸酯
更有利于工业化生产。的收率，降低了工艺成本，
CN 112457229 ACN 112457229 A
权 利 要 求 书
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1.一种维生素A乙酸酯的制备方法，步骤包括：1)溴乙醇与丙酮反应生成式Ⅰ所示的缩酮化合物：
2)式Ⅰ所示的缩酮化合物与式Ⅱ所示的五碳醛、镁粉发生原位格氏反应，再经酸解反应，生成式Ⅲ所示的七碳醇：
3)式Ⅲ所示的七碳醇与三苯基磷、盐酸反应生成式Ⅳ所示的七碳膦盐：
4)式Ⅳ所示的七碳膦盐与β‑紫罗兰酮发生Wittig反应得到维生素A乙酸酯：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述溴乙醇与丙酮摩尔比2‑10:1，优选3‑5:1；
所述反应在酸催化剂作用下进行，所述酸催化剂选浓硫酸、氯化氢、甲磺酸、对甲苯磺酸等中的一种或多种，优选98wt％以上浓硫酸和/或对甲苯磺酸；
优选地，所述酸催化剂用量为丙酮摩尔量的0.1‑1％。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应温度为‑20‑60℃，优选30‑50℃，时间为2‑10h。
4.根据权利要求1‑3任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，式Ⅰ所示的缩酮化合物与式Ⅱ所示的五碳醛、镁的摩尔比为1:1.8‑2.2:1.8‑2.2，优选1:1.9‑2.1：1.9‑2.1；
优选地，所述式Ⅰ所示的缩酮化合物和式Ⅱ所示的五碳醛滴加到反应体系中，滴加时间优选1‑5h，原料滴加时间不包含在格氏反应时间内。
5.根据权利要求1‑4任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述格氏反应在溶剂
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权 利 要 求 书
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环境中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃；
优选地，所述溶剂用量为缩酮化合物质量的0.5‑5倍；所述格氏反应，温度为20‑80℃，优选温度为40‑60℃；时间为2‑10h，优选3‑5h。6.根据权利要求1‑5任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述酸解反应，是在原位格氏反应结束后,将反应液加入到酸液中进行反应；
优选地，采用连续加料方式，加料时间为0.5‑5h，原料滴加时间包含在酸解反应时间内；
所述酸解反应，采用的酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种，优选采用浓度为15‑25wt％的酸水溶液；
优选地，所述酸用量为缩酮化合物质量的1‑10倍，优选5‑8倍；
温度为15‑35℃，优选20‑25℃，时间为0.5‑5h。所述酸解反应，
7.根据权利要求1‑6任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)中，式Ⅲ所示的七碳醇与三苯基磷、盐酸的摩尔比为1：1‑1.2：1‑1.2；
优选地，所述盐酸浓度为33‑36wt％；所述盐酸优选连续加料方式如滴加，加料时间为1‑4h，原料滴加时间不包含在反应时间内；
所述反应在溶剂环境中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或多种，优选为甲醇；
优选地，所述溶剂用量为七碳醇质量的2‑10倍，优选4‑6倍。8.根据权利要求1‑7任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)中，所述反应，温度为30‑70℃，优选40‑60℃，时间为2‑8h，优选3‑5h。
9.根据权利要求1‑8任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中，式Ⅳ所示的七碳膦盐与β‑紫罗兰酮摩尔比为0.9‑1.1:1，优选1.0‑1.05:1；
所述Wittig反应在碱性条件下进行，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钠和/或碳酸钾；
优选地，所述的碱采用浓度为8‑15wt％的碱水溶液；优选地，所述碱与七碳膦盐的摩尔比0.5‑5:1，优选1‑2:1。10.根据权利要求1‑9任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中，所述Wittig反应，温度为30‑70℃，优选40‑60℃，时间为2‑8h，优选3‑5h。
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说 明 书
一种维生素A乙酸酯的制备方法
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技术领域
[0001]本发明涉及一种维生素A乙酸酯的制备方法，具体涉及一种利用Wittig反应制备维生素A乙酸酯的方法。
背景技术
[0002]维生素A乙酸酯是一类重要的营养化学品，对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力。
[0003]维生素A醋酸酯用于维生素A缺乏症，该维生素为脂溶性，是调节上皮组织细胞生长与健康的必须因子，使粗糙老化皮肤表面变薄，促进细胞新陈代谢正常化，祛皱效果明显。目前维生素A醋酸酯已被广泛应用于医药、食品添加剂、饲料添加剂及化妆品等行业，其制备合成一直备受关注。
[0004]目前工业上合成维生素A乙酸醋主要采用两种技术路线。一种是C14+C6路线：
[0005]
[0006]
路线二：C15+C5路线
[0007]
两种路线各有缺陷，C14+C6路线所需原料达50多种，反应步骤长，固定投资大，且为间歇串联反应，不易于生产控制，此外双格氏试剂的生产上存在安全问题，工业化放大时安全风险大。C15+C5路线使用的原料三苯基膦价格高，且反应副产大量三苯基氧化膦固废，难以处理；另外该路线产生的VA含有大量的顺式异构体，降低了利用价值。[0009]专利CN110143874A报道了使用强碱催化β‑紫罗兰酮和2‑氯代丙酸酯反应，继而经过选择性加氢制备得到VA，很好的避免了三苯基氧化膦，但是反应过程使用到强碱，存在原料本身的缩合的副反应，反应选择性较差，成本较高。[0010]为克服现有生产工艺中均存在的缺陷，需要寻找一种高收率，具备成本优势的新
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[0008]
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说 明 书
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工艺。
发明内容
[0011]本发明的目的在于针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种维生素A乙酸酯的制备方法，具有高收率，经济环保等优点。[0012]为达到以上发明目的，本发明的技术方案如下：[0013]一种维生素A乙酸酯的制备方法，步骤包括：[0014]1)溴乙醇与丙酮反应生成式Ⅰ所示的缩酮化合物：
[0015]
[0016]
2)式Ⅰ所示的缩酮化合物与式Ⅱ所示的五碳醛(4‑乙酰氧基‑2‑甲基‑2‑丁烯醛)、镁粉发生原位格氏反应，再经酸解反应，生成式Ⅲ所示的七碳醇：
[0017]
[0018]
3)式Ⅲ所示的七碳醇与三苯基磷、盐酸反应生成式Ⅳ所示的七碳膦盐：
[0019]
[0020]
4)式Ⅳ所示的七碳膦盐与β‑紫罗兰酮发生Wittig反应得到维生素A乙酸酯：
[0021]
本发明步骤1)中，所述溴乙醇与丙酮摩尔比2‑10:1，优选3‑5:1。[0023]本发明步骤1)中，所述反应在酸催化剂作用下进行，所述酸催化剂选自浓硫酸、氯化氢、甲磺酸、对甲苯磺酸等中的一种或多种，优选98wt％以上浓硫酸和/或对甲苯磺酸；[0024]优选地，所述酸催化剂用量为丙酮摩尔量的0.1‑1％。[0025]本发明步骤1)中，所述反应温度为‑20‑60℃，优选30‑50℃，时间为2‑10h。[0026]本发明步骤1)中，所述反应完成后，还包括分离纯化等常规后处理过程，优选采用精馏方法进行纯化，优选精馏条件为精馏温度50‑120℃，压力2‑20KPaA。
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[0022]
CN 112457229 A[0027]
说 明 书
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本发明步骤2)中，式Ⅰ所示的缩酮化合物与式Ⅱ所示的五碳醛(4‑乙酰氧基‑2‑甲
基‑2‑丁烯醛)、金属镁的摩尔比为1:1.8‑2.2:1.8‑2.2，优选1:1.9‑2.1：1.9‑2.1；[0028]所述式Ⅰ所示的缩酮化合物和式Ⅱ所示的五碳醛可以同时滴加到反应体系中，也可以先加入五碳醛铺底，再滴加缩酮化合物；优选采用先加入五碳醛铺底，再滴加缩酮化合物的方法；缩酮化合物、五碳醛滴加时间优选1‑5h，原料滴加时间不包含在格氏反应时间内。
[0029]本发明步骤2)中，所述格氏反应优选在溶剂环境中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃；[0030]优选地，所述溶剂用量为缩酮化合物质量的0.5‑5倍，与缩酮化合物同时加入到体系中。
[0031]本发明步骤2)中，所述格氏反应，温度为20‑80℃，优选温度为40‑60℃；时间为2‑10h，优选3‑5h。
[0032]本发明步骤2)中，所述酸解反应，是在原位格氏反应结束后,将反应液加入到酸液中进行反应，优选连续加料方式如滴加，加料时间为0.5‑5h，原料滴加时间包含在酸解反应时间内。
[0033]本发明步骤2)中，所述酸解反应，采用的酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；[0034]所述的酸优选采用浓度为15‑25wt％的酸水溶液；[0035]优选地，所述酸用量为缩酮化合物质量的1‑10倍，优选5‑8倍。[0036]本发明步骤2)中，温度为15‑35℃，优选20‑25℃，时间为0.5‑5h；所述酸解反应，[0037]所述酸解反应完成后，还包括分液、水洗、减压脱溶剂等常规后处理方式，具体方法没有特别要求。
[0038]本发明步骤3)中，式Ⅲ所示的七碳醇与三苯基磷、盐酸(以HCl计)的摩尔比为1：1‑1.2：1‑1.2；
[0039]优选地，所述盐酸浓度为33‑36wt％；所述盐酸优选连续加料方式如滴加，加料时间为1‑4h，原料滴加时间不包含在反应时间内。[0040]本发明步骤3)中，所述反应优选在溶剂环境中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或多种，优选为甲醇；[0041]优选地，所述溶剂用量为七碳醇质量的2‑10倍，优选4‑6倍。[0042]本发明步骤3)中，所述反应，温度为30‑70℃，优选40‑60℃，时间为2‑8h，优选3‑5h；
[0043]所述反应完成后，还包括脱溶剂、打浆等后处理过程，优选方法为脱溶剂后打浆纯化，在一些示例中，所述打浆纯化采用的方法为加入正己烷，60‑65℃保温搅拌1‑2h，然后抽滤。
[0044]本发明步骤4)中，式Ⅳ所示的七碳膦盐与β‑紫罗兰酮摩尔比为0.9‑1.1:1，优选1.0‑1.05:1。
[0045]本发明步骤4)中，所述Wittig反应在碱性条件下进行，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钠和/或碳酸钾；[0046]所述的碱优选采用浓度为8‑15wt％的碱水溶液；[0047]优选地，所述碱与七碳膦盐的摩尔比0.5‑5:1，优选1‑2:1。
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说 明 书
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本发明步骤4)中，所述Wittig反应，温度为30‑70℃，优选40‑60℃，时间为2‑8h，优
选3‑5h；
[0049]所述Wittig反应完成后，还包括萃取分液、水洗、脱溶剂等常规处理方式，所述萃取分液，萃取液选自正己烷、正庚烷等。[0050]与现有技术相比，本发明的积极效果在于：
[0051]本发明提供了一条C13+C7的维生素A乙酸酯的全新合成路线，维生素A乙酸酯收率提高至90％(以β‑紫罗兰酮计)，较现有工艺收率提高5‑10％，全反式VA含量达到85％以上，为后续分离纯化提供了便利，具有高收率，经济环保等优点，更有利于工业化生产。具体实施方式
[0052]下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。[0053]实施例和对比例中部分试剂规格及来源：[0054]1、β‑紫罗兰酮：＞99％，百灵威；[0055]2、溴乙醇：＞98％，阿拉丁；[0056]3、五碳醛：采用专利CN108707076A实施例1方法制备4‑乙酰氧基‑2‑甲基‑2‑丁烯醛，纯度＞99％。
[0057]其他原料若未做特别说明均为市售普通试剂。[0058]气相色谱分析(GC)：型号Agilent WAX:1701.42249；载气为高纯氮气；进样模式为自动进样器；氮气流量为64.5ml/min；汽化室温度为280℃；分流进样，分流比为1:40；进样量为0.2μl；柱流速为1.5ml/min；柱温为一阶程序升温，初始温度100℃，保持2分钟，然后以15℃/min的速率升至230℃，保持15分钟；运行总时间为25.67min；检测器温度为300℃；选用外标法定量，用于定量分析。[0059]高效液相分析(HPLC)：岛津LC‑20A，配SIL‑20A自动进样器，CTO‑10ASvp柱温箱，SPD‑M20A检测器，或者具有相同性能的仪器。液相色谱条件：进样量为1μL，UV检测波长为328nm，柱温箱：40℃，流速：0.4ml/min。选用外标法定量，用于定量分析。[0060]核磁分析(NMR)：型号Bruke Fourier 300，以CDCl 3为溶剂，通过1H NMR进行定性分析。
[0061]实施例1
[0062]向3L的三口瓶中加入1249g(10mol)溴乙醇，290g(5mol)丙酮，升温至40℃，加入1g(0.01mol)浓硫酸，保温反应6h，丙酮单程转化率26％，将反应液进行精馏分离，温度为80℃，压力10KPaA,塔板数＝50，回流比10：1，得到316.5g(1.1mol)缩酮化合物，GC纯度99.8％。缩酮化合物通过核磁分析定性，1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝3.96(t,JH‑H＝6.3Hz,4H),3.69(t,JH‑H＝6.3Hz,4H),1.25(s,6H)。
[0063]向3L的三口瓶中加入298.2g(2.1mol)五碳醛，500g四氢呋喃，49.9g(2.08mol)镁粉，升温至60℃，将289.9g(1mol)缩酮化合物与300g四氢呋喃混合液缓慢滴加加入到三口烧瓶中，滴加时间为4h，滴加过程反应温度不超过65℃，滴加完成后65℃继续反应3h，将反应液缓慢加入到装有2000g 20wt％盐酸的5L三口瓶中，2h滴加完全，滴加完全后20℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后脱溶剂，得到330g七碳醇，GC纯度98％，收率95.1％。七碳醇通过核磁分析定性，1H NMR(300MHz,DMSO)：δ＝5.89‑6.11(m，3H)，4.62(d，2H)，4.21(d，
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说 明 书
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2H),3.88(S,1H，羟基氢)，2.32(s，3H)，2.16(S，3H)。[0064]称取170g(1mol)七碳醇，288.2g(1.1mol)三苯基磷，1000g甲醇于3L三口瓶中，升温至50℃，体系澄清，然后向体系中缓慢加入105g(1mol)35％浓盐酸，约2h滴加完全，滴加完全后继续保温反应2h，脱出甲醇，向反应瓶中加入1000g正己烷，60℃保温搅拌2h，抽滤，得到406.8g七碳膦盐，HPLC含量：99.6％，收率90.2％。七碳膦盐通过核磁分析定性，1H NMR(300MHz,DMSO)：δ＝7.31‑7.81(m，15H)，5.22‑5.36(m，5H)，2.36‑2.46(m，5H),2.26(S，3H)。[0065]称取405.8g(0.9mol)七碳膦盐，192g(1mol)β‑紫罗兰酮，2000g10wt％(1.88mol)碳酸钠水溶液于3L三口瓶中，升温至60℃，保温搅拌5h，向反应液中加入1000g正己烷，分液，有机相水洗两次后，脱出正己烷得到维生素A乙酸酯粗油331g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量89％(全反式VA占比88％)，收率89.8％。[0066]实施例2
[0067]向3L的三口瓶中加入2498g(20mol)溴乙醇，290g(5mol)丙酮，升温至50℃，加入0.86g(0.005mol)对甲苯磺酸，保温反应4h，丙酮单程转化率36％，将反应液进行精馏分离，温度为120℃，压力15KPaA,塔板数＝50，回流比10：1，得到434.8g(1.5mol)缩酮化合物1，GC纯度99.8％。
[0068]向3L的三口瓶中加入269.8g(1.9mol)五碳醛，500g四氢呋喃，45.5g(1.9mol)镁屑，升温至50℃，将289.9g(1mol)缩酮化合物与300g四氢呋喃混合液缓慢滴加加入到三口烧瓶中，滴加时间为5h，滴加过程反应温度不超过65℃，滴加完成后60℃继续反应2h，将反应液缓慢加入到装有2000g 15wt％硫酸的5L三口瓶中，2h滴加完全，滴加完全后25℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后脱溶剂，得到320g七碳醇，GC纯度98％，收率92.2％。[0069]称取170g(1mol)七碳醇，1000g甲醇于3L三口瓶中，升275.1g(1.05mol)三苯基磷，温至50℃，体系澄清，然后向体系中缓慢加入120g(1.08mol)33％浓盐酸，约1h滴加完全，滴加完全后继续保温反应5h，脱出甲醇，向反应瓶中加入1000g正己烷，60℃保温搅拌2h，抽滤，得到406.8g七碳膦盐，HPLC含量：99.6％，收率90.2％。[0070]称取472.5g(1.05mol)七碳膦盐，192g(1mol)β‑紫罗兰酮，700g10wt％(0.5mol)碳酸钾水溶液于3L三口瓶中，升温至60℃，保温搅拌5h，向反应液中加入1000g正己烷，分液，有机相水洗两次后，脱出正己烷得到维生素A乙酸酯粗油336g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量86％(全反式VA含量90％)，收率88.1％。[0071]实施例3
[0072]向3L的三口瓶中加入6245g(50mol)溴乙醇，290g(5mol)丙酮，升温至50℃，加入1.72g(0.01mol)对甲苯磺酸，保温反应4h，丙酮单程转化率38％，将反应液进行精馏分离，温度为50℃，压力2KPaA,塔板数＝50，回流比10：1，得到463.8g(1.6mol)缩酮化合物，GC纯度99.7％。
[0073]向3L的三口瓶中加入255.6g(1.8mol)五碳醛，1000g四氢呋喃，43.2g(1.8mol)镁屑，升温至40℃，将289.9g(1mol)缩酮化合物与300g四氢呋喃混合液缓慢滴加加入到三口烧瓶中，滴加时间为2h，滴加过程反应温度不超过65℃，滴加完成后50℃继续反应5h，将反应液缓慢加入到装有2000g 25wt％盐酸的5L三口瓶中，2h滴加完全，滴加完全后25℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后脱溶剂，得到330g七碳醇，GC纯度98％，收率95.1％。[0074]称取170g(1mol)七碳醇，314.1g(1.2mol)三苯基磷，1700g甲醇于3L三口瓶中，升
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温至70℃，体系澄清，然后向体系中缓慢加入120g(1.18mol)36％浓盐酸，约2h滴加完全，滴加完全后继续保温反应3h，脱出甲醇，向反应瓶中加入1000g正己烷，60℃保温搅拌2h，抽滤，得到419.8g七碳膦盐，HPLC含量：99.6％，收率93.1％。[0075]称取473.4g(1.05mol)七碳膦盐，192g(1mol)β‑紫罗兰酮，2760g10wt％(2mol)碳酸钾水溶液于3L三口瓶中，升温至40℃，保温搅拌8h，向反应液中加入1000g正己烷，分液，有机相水洗两次后，脱出正己烷得到维生素A乙酸酯粗油346g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量89％(全反式VA含量89％)，收率93.8％。[0076]对比例1
[0077]向4L三颈瓶中加入1.2L乙烯基氯化镁四氢呋喃溶液(2mol/L，2.4mol)，搅拌降温至0℃，滴加401gβ‑紫罗兰酮(2mol)，控制温度不超过10℃。滴加完毕，保持5‑10℃继续反应
向三颈瓶中加入1L甲苯，减压精馏将四氢呋喃置换。置换完毕，将甲苯溶液冷2h。反应完毕，
却至10℃，加入1L水，控制温度不超过20℃。加入完毕，停止搅拌，静置分相。有机相经过溶剂脱除，得到乙烯基紫罗兰醇粗产品。粗产品在200Pa(绝压)、130℃条件下蒸馏，得到乙烯基紫罗兰醇产品422g，含量94％，收率90％。
[0078]向4L三颈瓶中加入288g三苯基膦(1.1mol)和2L甲醇，搅拌下滴加118g盐酸(37％，1.2mol)，滴加完毕，升温至50℃。向三颈瓶中滴加234g乙烯基紫罗兰醇(1.0mol)，滴加完毕，保持50℃反应2h。反应完毕，将反应液至0℃，加入153g五碳醛(1.0mol)，搅拌均匀，滴加300ml预先配置的甲醇钠甲醇溶液(5mol/L，1.5mol)，控制温度不超过5℃。滴加完毕，保持0～5℃反应1h。反应完毕，反应液转移至萃取釜中使用3×1.5L正己烷萃取，萃取液合并，脱除溶剂，得到维生素A乙酸酯粗油308g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量80％(全反式VA含量60％)，收率75％。
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