血糖测定方法的现状及进展

广东医学　２０１６年７月第３７卷（增刊）　ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　Ｊｕｌ．２０１６，Ｖｏｌ．３７，Ｓｕｐｐｌ．

血糖测定方法的现状及进展

潘志麟，冯烈

暨南大学附属第一医院内分泌与代谢科（广州５１０６３０）　　糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ）患病率逐年增加，ＷＨＯ的相关机构估计２０２５年全球糖尿病患者总数将突破３亿。在中国，２型糖尿病患病率达１１畅６％

［１］

。对于现在２型糖尿病患

病人数增高的情况下，监测血糖变成一件极为重要的事情，不论是治疗中的血糖，或是治疗后的血糖情况均须随时以及立即反映患者当前的血糖数值，以利于根据患者血糖值调整治疗或是药物剂量。但是，目前自我血糖检测需要指尖采血产生疼痛，这是阻碍患者自觉监测血糖的最主要原因。研发无痛性自我血糖监测方法以及更准确地测定血糖是目前血糖仪发展的主要目标，近红外线经前房角测定血液中葡萄糖可减少许多干扰因素，现虽离体研究较少，但进一步研究可达到真正无创式血糖监测，可使患者更愿意监测血糖。为了更好地控制糖尿病，需要快速、准确以及方便地监测血糖，以利临床医生根据患者的血糖变化及时调整用药方案。本文就血糖测定的现况以及进展作一综述。

１　静脉血浆血糖测定

１．１　葡萄糖氧化酶法（ｇｌｕｃｏｓｅｏｘｉｄｅｓｅｍｅｔｈｏｄ）　目前实验室最普遍使用的方法是利用比色法测定血液中葡萄糖，原理为葡萄糖氧化酶（ｇｌｕｃｏｓｅｏｘｉｄａｓｅ，ＧＯＤ）利用氧和水将葡萄糖氧化为葡萄糖酸，并释放过氧化氢。过氧化物酶（ｐｅｒｏｘｉ－ｄａｓｅ氧，产生，ＰＯＤＴｒｉｎｄｅｒ）在色原性氧受体存在时将过氧化氢分解为水和反应。红色醌类化合物的生成量与葡萄糖含量成正，利用５０５ｎｍ波长去比色计算血液中葡萄糖的含量。１．２　己糖激酶法（ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＨＫ）　原理为ＨＫ将葡萄糖转化为葡萄糖－６磷酸（Ｇ６Ｐ），当有另外的Ｇ６Ｐ脱氢酶（Ｇ６ＰＤ）存在时，可以测定ＨＫ还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的能力而测出葡萄糖。因己糖激酶法比葡萄糖氧化酶准确性较高

［２］

，目前多以己糖激酶法作为血糖测定的参考标准测定空

腹血糖（ｆａｓｔｉｎｇｐｌａｓｍａｇｌｕｃｏｓｅ，ＦＰＧ）和餐后２ｈ血糖（２ｈＰＧ）。

２　毛细血管末梢血测定

　　这类测定法均采用指尖采集血滴进行血糖测定，具体测定方法有以下几种。

２．１　化学比色法　早期的血糖仪用葡萄糖氧化酶比色法，试纸与血液反应后改变颜色，到时间后抹去血滴再放入血糖仪通过测量色谱得到血糖值。但较之后自动血糖仪测定要复杂，采血量要多，存在较多的干扰因素，所以逐渐被淘汰。２．２　电极法（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｍｅｔｈｏｄ）

２．２．１　葡萄糖氧化酶电极法（ｇｌｕｃｏｓｅｏｘｉｄａｓｅｅｌｅｃｔｒｏｄｅｍｅｔｈ－ｏｄ应产生的电流量测量血糖）　通过测量血液中的葡萄糖与试纸中的葡萄糖氧化酶反。目前市面上的血糖仪型大多为葡萄糖氧化酶测量法。此方法因采血量少（５μＬ），测定时间快（约３０ｓ）即可完成测定，故现在大多血糖仪为此种方法。２．２．２　葡萄糖脱氢酶电极测量法（ｇｌｕｃｏｓｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｅ－ｌｅｃｔｒｏｄｅｍｅｔｈｏｄ）　通过测量血液中的葡萄糖与试纸中的葡

萄糖脱氢酶反应产生的电流量测量血糖。与葡萄糖氧化酶电极法测定原理相同。２．３　采血方法

２．３．１　指尖采血　这是最常用的方法，采取方便，毛细血管全血采取与静脉血浆采血血糖值结果误差不大，但只可用于日常监测，不能用于诊断糖尿病的标准

［３］

。

２．３．２　减痛式采血　减痛式针刺血糖仪也是需要使用针刺采血，与传统血糖仪不同之处在于它可自前臂、上臂或大腿等部位采血，比较不痛，可以提高患者测血糖的意愿。其测定所需要之血量介于０畅３～２畅６μＬ。其中所需采血量最少仅需０畅３μＬ，可测定２５～４００ｍｇ／ｄｌ（１畅３８～２２畅２ｍｍｏｌ／Ｌ）范围之血糖值

［４］

。

２．３．３　减痛式激光采血　为使用２畅９４μｍ波长之ＹＡＧ激光取代传统的针头采血，因为没有针头的接触，可以减少交互感染的发生，患者痛感轻微且没有采血后留存的酸痛感，皮肤上的伤口较小、愈合较快。

３　连续式血糖检测仪（ＣＧＭＳ）

３．１　葡萄糖氧化酶化学法　是利用细针头前端加上一个葡萄糖感应器，植入皮下组织，通过测试头前端的葡萄糖氧化酶与人体液中的葡萄糖发生化学反应生成的电信号进行检测。每５ｍｉｎ纪录１次平均值，每天共有２８８笔资料，期间患者每天测定１次指尖血，一般测定７２ｈ，７２ｈ后需到医院将资料下载至电脑解读并更换感应器，可测定的范围为４０～４００ｍｇ／ｄＬ（２畅２～２２畅２ｍｍｏｌ／Ｌ）

［５－６］

。

３．２　微透析技术（ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）　利用１８号针作导引，将２ｃｍＢｉｏｓｅｎｓｏｒ长内径连接０畅１７。ｍｍ由９之微细管植入腹部皮下后Ｖ电池驱动之泵将透析溶液以，在与含泵之ｍｉｎ之速度抽取出来，经过皮下微细管时与白金电极上覆盖１０μＬ／之糖氧化酶作用后，透析液回到Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ，每秒钟侦测葡萄

糖值，３ｍｉｎ纪录１次平均值，每天可纪录４８０笔资料，最后由另一容器收集废液；在一项多中心研究显示，ＧｌｕｃｏＤａｙ之葡萄糖测定范围４０～４００ｍｇ／ｄＬ（２畅２～２２畅２ｍｍｏｌ／Ｌ），与静脉血糖之相关系数为０畅９

［７］

。

３．３　测定黏稠度（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）　利用微透析方式，在微细管内液体含有具有之大分子Ｄｅｘｔｒａｎ及对葡萄糖有特别结合力之Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ密结合成黏稠度高的胶状物Ａ；当测定之液体不含葡萄糖时，当葡萄糖浓度增加时会与，上述而成分紧Ｃｏｎ－

ｃａｎａｖａｌｉｎ血糖之变化Ａ结合而降低其黏稠度。

，借测定黏稠度变化可得知４　无创式血糖监测

４．１　组织液葡萄糖测定　原理是利用低电流通过皮肤时会吸出皮下的盐分，当Ｃｌ－

和Ｎａ＋

分别向正、负电极移动时会携带出水与葡萄糖。利用这种反向离子分析方法测得的皮下组织液葡萄糖浓度与血糖浓度一致且重复性、连续性好。

广东医学　２０１６年７月第３７卷（增刊）　ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　Ｊｕｌ．２０１６，Ｖｏｌ．３７，Ｓｕｐｐｌ．

・２５３・

４．２　光谱法测定

４．２．１　Ｒａｍａｎ光谱法　利用通过检测散射光的光学频移变化，再与样品的化学结构相比对，比对后经过计算总量换算得出血糖值，因Ｒａｍａｎ光谱对葡萄糖分子结构具有很好的特征性，不存在光谱重叠现象。最佳测量部位为眼前房，但受到眼睛的安全辐射剂量，发射光的信号非常微弱。４．２．２　近红外光谱法和中红外光谱法　近红外光是指利用波长７００～２５００ｎｍ的光检测在近红外光谱区葡萄糖的Ｃ－Ｈ立一个数学模型、Ｎ－Ｈ、Ｏ－Ｈ，根据已知样品的光谱信息和葡萄糖浓度，并利用该模型根据样品的光谱来预测葡萄

，建糖浓度。

静脉血测定是目前公认的用来诊断糖尿病的生化指标，但是因为其检验时间长，并不能立即了解患者血糖的变化，且测定时必须反复抽血，使患者的依从性降低，也必须在医院具备相应生化设备才能开展，也难以作为血糖日常监测的手段。

为了满足临床的需要，遂逐渐研发了更方便、更快捷的血糖测定方法，于是出现测定毛细血管全血之血糖仪器。自１９６８年由汤姆・克莱曼斯发明至今，经历了不同的技术发展阶段，相继问世指尖采血便携血糖仪、ＣＧＭＳ、表式血糖仪等不同原理的血糖仪，可用于日常监测已确诊糖尿病患者血糖水平的监测

［８］

。

首先，ＣＧＭＳ可连续且持续性监测患者血糖情况，尤其是半夜或运动期间的低血糖及餐后的高血糖

［９－１０］

，并可一

目了然的观察到黎明效应（ｄａｗｎｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）及低血糖反弹（ｓｏｍｏｇｙｉｅｆｆｅｃｔ）。现在更有ＣＧＭＳ结合胰岛素泵的仪器，其根据血糖情况、机体对胰岛素的敏感性，全智能化、自动化地调整胰岛素用法、用量，以良好控制血糖，短期强化治疗。在美国虽通过了美国食品药品管理局（ＦＤＡ）的审批，但还没有广泛地使用于临床，但仍是一种控制并监测血糖的良好方法。但同样存在仪器和测定所需材料价格昂贵的问题，通常仅在住院患者使用。

所以便携式血糖仪变成为糖尿病患者测血糖的另一种相对方便的方式，患者可在家中自行测定血糖值，但糖尿病是一种慢性疾病，长期反复的血糖测定，患者必须承受测定部位的疼痛，有些患者无法坚持测定或是减少测定次数。因而患者需要减痛式、ＣＧＭＳ、无创式血糖测定，而减痛式血糖测定可进一步减少采血时所产生的疼痛。但当处于血糖快速上升或下降时，前臂血糖值之反应比指尖血糖值平均延迟３５ｍｉｎ，测定时揉搓前臂皮肤可缩短此差距，但每次测定及个体间的差异颇大

［１１］

，较难个体化设定。

另一种为减痛式采血法，其方法为适应各种不同的皮肤状况，有１６种不同激光强度的设定，但若操作技术不当，则可能会因激光强度太弱而采不到血，或因强度太强而至伤口太深而产生数值偏差。并且试纸及仪器较传统采血针指尖式血糖仪昂贵，导致有些患者负担不起。

无创式血糖仪可改善至指尖采血的疼痛感，虽然对长期监测血糖的患者们是一件福音，但是其测定的数值仍受到许多的干扰，例如一些利用红外线方法经皮肤测定组织液测定葡萄糖的技术，流汗、一些涂抹于皮肤的乳霜，及生理构造个体上的差异性，例如水份、脂肪、肌肉量等等，都是影响测定

值准确的因素，也注明了建议需与指尖血糖作比较，来校正其测定值。其另外组织液葡萄糖反应血糖有一段时间差，同时每次测定需费时较长，无法即时监测血糖立即的改变

［１２］

。

红外线测量法也是目前正在迅速发展的项目之一，根据国内外研究显示，红外线方法可较好的再现血糖值但是仍受个体化的生理性差异而干扰，这也是要进一步克服的问题。

虽近红外线经皮肤测定受到许多干扰因素，但如可减去个体因素及外界因素对血糖测定的干扰，也就是对位于在浅表血管，例如说经眼球前房角血管，直接对行血液中葡萄糖测定，可减少经皮肤、个体因素以及其他环境因素所受到的干扰因素。利用拉曼光谱法通过检测散射光的光学频移变化，再与样品的化学结构相关联。一方面，拉曼光谱对葡萄糖分子结构具有很好的特征性，谱线锐利，不存在光谱重叠现象。另一方面，水的拉曼光谱十分微弱，这是利用拉曼散射光谱测量血糖的优势，但是，影响拉曼谱线的因素很多，如光源稳定性、样品的自吸收等、最佳测量部位为眼前房、但受到眼睛的安全辐射剂量，信号非常微弱。因此，拉曼光谱方法在体内成份检测领域的研究还处于起步阶段，离体组织研究结果发表较多。但此种方式可更好的解决患者多次测定血糖而产生的疼痛感，但这样的测定方法可更好更方便患者多次甚至随时测定血糖，使患者更愿意监测血糖以利于临床医生观察血糖调整用药。

现在血糖仪发展迅速，如何减少患者采血时的疼痛以及更准确的测定血糖时仍是最重要的目标，可为患者监测血糖更加的有效果。若能进一步达到无创血糖监测且能方便携带使用的话，将使糖尿病患者生活质量和治疗水平有较大的提高。参考文献

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（收稿日期：２０１６－０５－０６　编辑：朱绍煜）

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ｆｒｏｍｔｈｒｅｅｄａｙｓｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｇｌｕｃｏｓｅｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＣＧＭＳ）ｉｎｐｅｄｉ－

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ａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅｌｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９（ｓｕｐｐｌ

核酸适体在细胞信号转导系统中的研究进展

王玥莹，刘巧玲，宋溦，李海珠

广东省肇庆市第一人民医院检验科（５２６０００）

　　多细胞生物对众多内外环境刺激的应答，调节代谢、适应环境，有赖于细胞间复杂的信号传递系统。通过传递信息分子，发生分子转化并启动级联反应，活化细胞内部的信息。从而生理性地机体内每个细胞的新陈代谢和应答行为，调节细胞代谢和控制细胞生长、繁殖和分化，保证了整体生命活动的正常进行。细胞信号转导系统中的信息物质包括细胞间信息物质和细胞内信息物质。核酸适体（ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄａｐｔａｍｅｒ）是能够与靶分子高亲和力，高特异性结合的单链寡

ｒｅｃｅｐｔｏｒ１，ＯＲＬ１）的内源性受体痛敏肽／孤啡肽（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ

ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／ｏｒｐｈａｎｉｎＦＱ，Ｎ／ＯＦＱ）对于多种生物学功能具有调节作用，例如疼痛和压力。在表达人ＯＲＬ１受体的ＣＨＯ－Ｋ１细胞株中，Ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒｓ抑制Ｎ／ＯＦＱ诱导的ＧＴＰγＳ进入细胞膜，抵抗Ｎ／ＯＦＱ，阻止内源性配体神经肽Ｎ／ＯＦＱ与阿片受体结合，这与疼痛和压力调节有关。结果表明，ＳｐｉｅｇｅｌｍｅｒｓＮＯＸ２１４９通过拮抗Ｎ／ＯＦＱ－ＯＲＬ１受体系统，抑制受体诱导的Ｇ蛋白激活，同时抵抗Ｇ蛋白诱导的钾离子运动外，Ｄａｎｉｅｌｓ等

［６］

［５］

。此

核苷酸或是肽链。核酸适体作为一种人工合成的核酸，在与靶分子结合时，需要大量的单链寡核苷酸折叠成众多高级结构，通过高级结构间的相互结合，与靶分子诱导契合。最近，应用体外筛选等方法，筛选出能够与受体、配体、细胞质或细胞核内信号分子作用的适体。这些适体在细胞内表达，调节细胞代谢，用于研究和细胞内的信号转导途径

［１］

针对神经降压素１（ＮＴＳ－１）的ＧＰＣＲ筛选

出８个核酸适体，其中Ｐ１９特异性最强，通过与ＮＴＳ－１的１．１．２　ＩＰ３／ＤＡＧ信号转导途径　ＧＰＣＲ介导ＩＰ３／ＤＡＧ信号转导途径是由第二信使ＩＰ３和ＤＡＧ介导下游蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）参与的信号途径。Ｃｏｎｒａｄ等

［７］

ＧＰＣＲ结合，从而抑制Ｇ蛋白诱导的信号转导。

。

通过筛选与ＰＫＣβⅡ

１　主要的信号转导途径研究中的适体

１．１　Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲ）介导的信号转导途径１．１．１　ｃＡＭＰ／ＰＫＡ途径　ｃＡＭＰ／ＰＫＡ途径是通过配体与受体结合后活化受体，继而活化Ｇ蛋白并激活附近的腺苷酸ｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡ，ＰＫＡ）结合并使其活化，从而使效应蛋白磷酸化而调节细胞代谢和基因表达的信号转导途径。该信号转要过程。Ｒｅｅｂ等

［２］

结合的ａｐｔａｍｅｒｓＰＫＣ－６和ＰＫＣ－１０，从而抑制ＰＫＣ诱导的信号转导。除此之外，由于脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎ－ｄｅ－ｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）能与神经营养因子受体ＴｒｋＢ结合，Ｈｕａｎｇ等

［８］

利用ＳＥＬＥＸ技术筛选出一个竞争性的结

环化酶，催化ＡＴＰ生成ｃＡＭＰ，ｃＡＭＰ与胞浆蛋白激酶Ａ（ｐｒｏ－

合于ＴｒｋＢ的ａｐｔａｍｅｒＣ４－３，抑制了ＢＤＮＦ与ＴｒｋＢ的结合。从而抑制ＢＤＮＦ与ＴｒｋＢ的胞外区域结合和受体二聚化以及抑制随后发生在胞内的络氨酸残基磷酸化和下游的信号转导的开启，包括促原活化蛋白和磷脂酶－Ｃγ的信号转导途径。为进一步研究ＴｒｋＢ的调节异常引起的众多神经性疾病的治疗提供了新的思路。这些研究利用适体与靶分子高特异性高亲和力的结合能力，证实了通过适体参与调节Ｇ蛋白偶联受体信号转导途径的潜力。

１．２　受体酪氨酸激酶信号转导途径（Ｒａｓ／Ｒａｆ）　受体酪氨酸激酶信号转导途径是将外界信号传递至细胞核内最重要的途径。其中，血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）受体是其主要类型之一。体内ＶＥＧＦ的数量过多，已被确定为一个潜在的重要病理过程。因此，ＶＥＧＦ在细胞内的反应可以作为治疗因ＶＥＧＦ调节引起的疾病状态，尤其是抑制ＶＥＧＦ１６５（ＶＥＧＦ中出现最多的亚型）。为此目的，一个核酸酶抵抗的、ＶＥＧＦ１６５特异性的ａｐｔａｍｅｒＮＸ１８３８被筛选出来。ＮＸ１８３８抑制ＶＥＦＧ与人脐静脉内皮细胞膜受体结合，且剂量依赖性的阻滞ＶＥＧＦ调节的

导途径中，ＰＫＡ可调节与免疫活化和免疫相关的许多重ａｐｔａｍｅｒＡＢ－ＣｏＲ通过结合雄激素受体，抑制ＰＫＡ激酶信号ｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）调节的反式激活和ＡＲ靶标前列腺特异性方法

［２］

利用酵母双杂交技术选殖出来的ｐｅｐｔｉｄｅ

转导和ＨＥＲ－２／ｎｅｕ的激活。从而抑制雄激素受体（ａｎｄｒｏ－抗原的表达，对于抑制人前列腺癌细胞的生长增殖提供新的

。维持心血管内稳态的部分原因是由于Ｇ蛋白偶联

受体激酶２（Ｇｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｋｉｎａｓｅ２，ＧＲＫ２）使已被磷酸化的七螺旋区受体快速的脱敏来实现的。慢性心力衰竭时，ＧＲＫ２会根据疾病的严重程度上调。Ｔｅｓｍｅｒ等

［３］

筛

选出能与ＧＲＫ２特异性结合的ａｐｔａｍｅｒＣ１３抑制其激酶活性，从而抑制其诱导的信号转导，为慢性心力衰竭的治疗提供了一个新的视角。除此之外，在中国仓鼠卵巢细胞中，ＮＯＸ－Ｇ１５也可以通过抑制胰高血糖素刺激的ｃＡＭＰ－产物过表达，从而急性增高葡萄糖耐受性

［４］

。阿片受体１（ｏｐｉａｔｅ