维普资讯 http://www.cqvip.com 第２８卷 第３期 ２００２年７月 曲阜师范 大学学报 Ｖ０１．２８ Ｎｏ．３ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｑｕｆｕ ＮｏｒｍａｌＪｕｌｙ ２００２ 褪黑激素的生物学作用 徐金会 （作者：男，２９岁，讲师；曲阜师范大学生物系，２７３１６５，山东省曲阜市） 摘要：褪黑激素是目前研究比较活跃的一种神经内分泌激素，它可以通过神经免疫内分泌网络对机体 产生广泛的生物学效应．随着对褪黑激素及其受体研究的深入，人们已经意识到褪黑激素可能是外界光周期 ／ 信号作用于动物机体产生的内源性因子，褪黑激素也使光周期的生态学研究跨人了分子时代． 关键词：褪黑激素；受体；生物学作用；神经免疫内分泌 中图分类号：Ｑ５７１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—５３３７（２００２）０３—００９１—０３ 上的受体结合，激活腺苷酸环化酶，通过ｃＡＭＰ— ＰＫ系统增强ＭＬＴ合成酶系的活性，使ＭＬＴ合成 增加．而在光刺激下，视网膜的传人冲动通过抑制交 １９５９年，Ｌｅｒｎｅｒ等人从牛松果体提取物中分离 出一种能使蛙皮肤褪色的物质，命名为褪黑激素 （ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，ＭＬＴ），并确定其化学结构为５一甲氧基 一Ｎ一乙酰色胺．ＭＬＴ是松果体分泌的神经内分泌 感神经的活动使褪黑激素合成减少． 激素，广泛存在于脊椎动物体内，对外周和中枢具有 多方面的作用．本文主要概述褪黑激素已知的生物 学作用． ２ ＭＬＴ的生物学作用 ２．１对生殖功能的影响 １ ＭＬＴ的合成和分泌 在生理情况下，人和其它哺乳动物、鸟类血中 ＭＬＴ主要来源于松果体，松果体是合成和分泌 ＭＬＴ的主要器官，此外视网膜和肠道也有少量合成 分泌．在松果体内以色氨酸为原料，依次经色氨酸羟 化酶、脱羧酶、乙酰转移酶及甲基移位酶的作用，最 终形成ＭＬＴ．松果体腺细胞的活动受到去甲肾上腺 褪黑激素的重要作用之一是对生殖系统的调 节，由于在垂体和性腺上都有ＭＬＴ的结合位点，因 此ＭＬＴ可通过垂体一性腺轴影响生殖功能．但不 同动物因生活环境的不同而表现出对褪黑激素效应 的不同，这可能与日照长短有关：如啮齿类在昼长夜 短开始时（相当于春季）生殖功能活跃，其ＭＬＴ浓 度降低；偶蹄类在昼短夜长开始时（相当于秋季）生 殖活动增强，其ＭＬＴ浓度增加．这种差异与啮齿类 素（ＮＥ）、乙酰胆碱（Ａｃｈ）和Ｃａ２ 等的影响…． 松果体褪黑激素的分泌表现出明显的昼夜节律 变化．人类血中ＭＬＴ的浓度于黑夜来临时开始上 升，午夜２～４时达到顶峰，随后缓慢下降．实验证 孕期较短（如大鼠仅２１ ｄ），而偶蹄类孕期较长（如羊 约数月）是相适应的，其结果使幼崽均出生于食物较 充足的春夏季，增加生存的机会 Ｊ．因此，ＭＬＴ成为 一个季节信号作用于生殖系统，动物根据这一信号 实，大鼠在持续光照下，松果体重量减轻，细胞变小， 褪黑激素合成酶系活性明显降低，褪黑激素减少；反 之，致盲大鼠或持续黑暗环境下大鼠的褪黑激素合 成酶系活性升高，褪黑激素增加．如果毁损下丘脑视 决定它的最佳生殖时机．ＭＬＴ对人类生殖活动的作 用如何还不得而知． ２．２调整生物钟功能 机体内的各种活动常按照一定时间顺序发生变 化，这种变化的节律称为生物节律，即生物钟现象． 生物节律使机体能适应环境的周期性变化，也是所 有生物体的基本特征之一．ＳＣ 一般被认为是哺乳 动物昼夜节律活动的起步点，即使完全去除光照的 交叉上核（ＳＣＮ），褪黑激素的昼夜节律性分泌消失， ＳＣＮ被认为是控制ＭＬＴ分泌的昼夜节律中枢．黑 暗条件下，视交叉上核即发放冲动到颈上交感神经 节，其节后神经纤维末梢释放 Ｅ，与松果体细胞膜 ・收稿日期：２００２一Ｏ２一ｏ３ 维普资讯 http://www.cqvip.com ９２ 曲阜师范大学学报（自然科学版） ２００２丘 影响，ＳＣＮ控制的昼夜节律也并不全部消失，但在 有光照周期性影响时，机体的昼夜节律就能与光照 周期同步．人们已经在Ｓ 上发现了大量的ＭＬＴ 受体，因此松果体产生的ＭＬＴ可以作为内源性同 步因子，使生物体的内源节律与环境周期保持同 步 ３．实验研究已经证明，施用外源ＭＬＴ可改善 ＳＣＮ的功能，使功能紊乱的生物钟得以恢复或重 建． ２．３免疫调节作用 ＭＬＴ与机体免疫功能密切相关，早在１９８１年， Ｍａｅｓｔｒｏｎｉ已发现ＭＬＴ合成抑制与小鼠体液和细胞 免疫效应降低有关．近年来的大量研究结果表明， ＭＬＴ是一种免疫调节剂，可以提高机体的免疫功 能，包括增加胸腺的重量，提高淋巴细胞的增殖反 应，激活Ｔｈ细胞释放白细胞介素２（１Ｌ一２）和７干 扰素进而提高ＮＫ细胞和其它免疫成分的活性．最 近的研究还显示，外源性ＭＬＴ可改善衰老导致的 免疫功能低下． ＭＬＴ的免疫调节功能可通过多种途径来实现： ①在胸腺、脾脏、淋巴结和淋巴细胞上均有ＭＬＴ受 体，ＭＬＴ可通过其受体实现对免疫调节的直接作 用；②阿片受体网络：实验表明，ＭＬＴ的免疫增强作 用可被阿片受体拮抗剂逆转；内啡肽可模拟ＭＬＴ 的免疫增强作用；ＭＬＴ可刺激Ｔｈ细胞释放阿片 肽，因此，Ｍａｅｓｔｒｏｎｉ认为ＭＬＴ对免疫功能的调节可 能主要通过内源性阿片肽系统来实现；③ＭＬＴ还可 能通过其它内分泌系统，如下丘脑一垂体一性腺轴、 肾上腺等发挥免疫调节作用【４１． ２．４抗应激作用 当机体受到各种伤害性刺激（如缺氧、手术、饥 饿、疼痛、寒冷以及精神紧张和焦虑不安等）时，机体 产生应激反应，应激反应是多种激素参与并使机体 抵抗力增强的非特异性反应．应激刺激也会产生一 些对机体不利的物质（如缓激肽、蛋白水解酶、前列 腺素等），ＭＬＴ可以减少这些物质的产生量和不良 作用，调整机体的适应力．徐峰等（１９９６）发现，腹腔 注射ＭＬＴ可使小鼠在常压缺氧条件下的存活时间 明显延长；ＭＬＴ还可缩小冷水束缚所致胃溃疡的溃 疡面积，说明ＭＬＴ有抗应激刺激的作用 ． ２．５抗衰老作用 衰老是一种进行性的不可逆功能减退状态，是 机体各种功能衰退的综合表现．随年龄的增长，松果 体钙化程度增加，ＭＬＴ合成分泌下降．给予ＭＬＴ 或进行松果体移植可在一定程度上延缓衰老，减少 老化导致疾病的发生．ＭＩ Ｔ抗衰老作用的机理尚不 清楚，国内外学者对此做了较多的探讨，其中ＭＩＪＦ 作为抗氧化剂，提高谷胱甘肽过氧化酶和超氧化物 歧化酶（ＳＯＤ）的活性，阻止或清除氧自由基的作用 比较引人注意．另外，ＭＬＴ的免疫调节作用和抗应 激作用也可能在延缓衰老的过程中发挥重要作 Ｊ￣［６ ３． ２．６催眠作用 ＭＬＴ与睡眠及及睡眠失调密切相关，多年来的 研究表明，在人和昼行性动物，生理性ＭＬＴ浓度升 高是睡眠的促发因子，外源性慢性ＭＬＴ以调节睡 眠节律为主，而急性给药又可观察到直接的催眠效 果．如Ｗａｌｄｈｏｕｓｅｒ等（１９９１）进行ＭＬＴ对人体催眠 效果的研究表明：受试者服用ＭＬＴ后，睡眠潜伏期 缩短，睡眠中醒来的次数减少，深睡阶段明显延长， 睡眠质量大大提高．ＭＬＴ影响睡眠的机制是多方面 的，它可通过神经内分泌系统、神经递质及其受体、 视交叉上核、体温以及神经免疫网络的作用来参与 睡眠的调节．现在，ＭＬＴ作为改善睡眠的主要成分 已经在欧美得到广泛应用，我国市场上诸如脑白金 之类的商品也日渐增多． 从已有文献看，ＭＬＴ的功能还不仅限于上述几 项，比如它对胎儿或新生儿的神经元发育有保护作 用，对心血管系统、能量代谢和产热、抗肿瘤、甚至认 知功能等均有影响或作用．总之，ＭＬＴ的生物学作 用十分广泛，基本上可分为２大类：一是通过视交叉 上核调节生物节律；二是对某些生理功能的促进或 加强作用． ３ ＭＬＴ作用的分子机制 ＭＬＴ的作用是通过受体实现的，其受体包括膜 受体和核受体．通过膜受体的介导实现跨膜信息传 递可能是ＭＬＴ的主要作用途径，即ＭＬＴ与受体结 合，在Ｇ蛋白的偶联下进一步激活靶细胞腺苷酸环 化酶和／或鸟苷酸环化酶的活性，影响靶细胞内第二 信使ｃＡＭＰ和或ｃＧＭＰ的水平，通过调节蛋白激酶 的磷酸化继而发挥作用．除了膜受体介导机制外， ＭＬＴ还可修饰电压门控离子通道，影响Ｃａ２ 的内 流；或者通过核受体介导发挥作用，但其具体机制尚 不清楚【 ．利用放射自显影和分子生物学手段，人 们已经在脑（下丘脑、脑桥髓质、大脑皮层、小脑）、脊 髓、视网膜、肾脏、消化道（空肠、回肠）、生殖腺、心血 管系、免疫系统（脾脏、胸腺、Ｔ淋巴细胞）等处发现 维普资讯 http://www.cqvip.com 第３期 徐金会：褪黑激素的生物学作用 ９３ 了褪黑激素的受体．而且，在不同种属动物，同一物 种不同发育阶段，ＭＬＴ受体的分布还存在一定的差 异，这也提示了ＭＬＴ作用的广泛性和复杂性［ ． 经系统无法感受的刺激，经过神经免疫内分泌网络 的整合使机体在生理和病理条件下保持稳态．ＭＬＴ 作为一种神经内分泌激素也是神经免疫内分泌网络 中的重要环节之一．动物生存的外界环境中各种生 态因子是经常变动的，而光是其中相对稳定、规律且 能较准确反映环境实际情况的一个，因此，选择光周 ４ 展 望 自从Ｂｌｏｌａｃｋ等１９８５年在今日免疫学（Ｉｍ— ｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ）中提出免疫系统可以起一种游动 期信号作为调节昼夜节律和季节性节律的外界因 子，而以ＭＬＴ为内源性因子是动物在长期进化中 形成的适应性机制．在现代社会，各种人造光源（尤 其是电光源）的大量使用干扰了自然的光照周期，这 必然会通过ＭＬＴ对人类的生理功能产生一定的影 脑（ｍｏｂｉｌｅ ｂｒａｉｎ）的作用以来，人们发现免疫细胞上 广泛存在内分泌激素和神经递质受体；免疫细胞也 可以分泌多种激素；很多神经内分泌激素都具有明 显的免疫调节作用；由免疫细胞产生的细胞因子和 单核因子对神经内分泌系统有明显的调节作用，因 响，但由于电光源的利用史同漫长的物种进化史相 比还十分短暂，因此这种影响表现的并不明显，随时 间的延长这种影响必然会慢慢显现出来．因此，进一 步深入的探索ＭＬＴ的作用及机制将会在增强免 疫、延缓衰老等诸方面带给人类崭新的认识和更美 好的前景． 此，传统的神经科学、免疫学和内分泌学相互交叉形 成神经一免疫一内分泌网络（ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｅｎ— ｄｏｃｒｉｎｅ）．其中的神经系统可以感受精神和躯体的刺 激，免疫系统可感受肿瘤、病毒、毒素、异体蛋白等神 参考文献： ［１］王蔼明，李美芝．神经内分泌讲座（五）——松果体及其褪黑激素［Ｊ］．生物学通报，１９９９，３４（３）：２５～２７． ［２］汪晓飞，刘志民，彭树勋．褪黑素：一个多功能的光周期信号［Ｊ］．生理科学进展，１９９８，２９（３）：２８１～２８７． ［３］饶煜，库宝善．褪黑素对睡眠的调节［Ｊ］．生理科学进展．１９９８，２９（４）：３４２－－３４４． １４ Ｊ Ｍａｅｓｔｒｏｎｉ．Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ－ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｌ Ｊ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ １９９６，３（６）：３２５～３３２． ［５］徐峰，李经才．褪黑素的抗应激作用［Ｊ］．沈阳药科大学学报，１９９６，１３（１）：１８～２３． ［６］李经才，张扬，徐峰．褪黑素与衰老［Ｊ］．生理科学进展，１９９７，２８（１）：７６～７８． ［７］Ｃａｒｄｉｎａｌｉ．Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｓｉｔｅ ｎｄ ｍｅｃｈａａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ：ｓｉｎｇｌｅ ｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ？［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２３（１）：３２－－３９． ＢＩｏＬｏＧＩＣＡＬ ＦＵＮＣＴＩｏＮ ｏＦ ＭＥＬＡＴｏＮＩＮ ＸＵ Ｊｉｎ—ｈｕｉ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｑｕｆｕ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２７３１６５，Ｑｕｆｕ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，ＰＲＣ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ（ＭＬＴ）ｉｓ ｔｈｅ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｌｉｇｈｔ—ｄａｒｋ ｃｙｃｌｅ，ｉｔ ｃａｕｓｅｓ ｍａｎｙ ｂｉｏｌｏｇｉａｌｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ ｎｅｕｒｏ－ｉｍｍｕｎｏ－ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ．Ａｌｓｏ，ｉｔ ｍａｋｅｓ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌｉｇｈｔ—ｐｅｒｏｉｄ ｅｃｏｌｏｇｙ ｅｎｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｇｅ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＭＬＴ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍｅｌａｔｏｎｉｎ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｂｉｏｅｆｆｅｃｔ；ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ
