・８６・ ２０１４年１月第１９卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｅｏｌｏ￣，Ｊａｎ．２０１４，Ｖｏ１．１９ ＿ｌ 整合素ｏＬ５ １３ １与肿瘤发生、发展相关性的研究进展 ２１１１０２ 南京 东南大学医学院附属南京同仁医院急诊科徐律韵，朱从健 综述，陈 洪 审校 【摘要】 整合素是细胞表面的一种重要粘附分子，在肿瘤的粘附、增殖、分化、转移、凋亡等过程中发挥重要的作 用。整合素ａ５５１是整合素家族的重要成员之一，也是纤连蛋白的一个重要受体。整合素ａ５１３１有望成为多种肿瘤诊断、预后 预测的重要指标及治疗靶点。本文就整合素ａ５１３１与肿瘤发生、发展的关系作一综述。 【关键词】 整合素ｉｘ５１３１；肿瘤 中图分类号：Ｒ７３０．５１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—０４６０（２０１４）０１—００８６—０４ ・ … 。 。Ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｄ１ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｘｕ Ｃｖｙｕｎ，ＺＨＵ Ｃｏｎｇｊｉａｎ，ＣＨＥＮ Ｈｏｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｔｏｎｇｒｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ ｔｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＳｏｕｔｈｅａｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｆｉｎｇ ２１１１０２，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＵ Ｃｏｎｇｊｉａｎ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｄａｔｏｕｗａｗａ３３＠１６３．ｃｏｒｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ ｉｔ ｐｌａｙｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ａｄｈｅｓｉｏｎ， ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ￣５１３１ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｋｅｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ｉｎ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｆａｍｉｌｙ， ｗｈｉｃｈ ａｃｔｓ ａｓ ａ ｍａｊｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｆ ｉｆｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｉｎ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｘｉ５Ｂ１ ｍａｙ ｓｅｒｖｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｉｔ ｍａｙ ｂｅ ａ ｆｕｔｕｒｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｉｓ ａｉｍｅｄ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｘ５Ｂ１ ｉｎ ｃａｒｃｉｎｏ— ｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． 【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】 Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｘｉ５￣１；Ｔｕｍｏｒ 整合素（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）为细胞粘附分子家族的重要成员之 一体较为常见，而多种整合素结合相同的基质蛋白，可导致功 ，是一组广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白受体，主要介 能的进一步重叠。整合素介导的粘附行为与肿瘤的发生、发 展过程密不可分。 导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的相互粘附，并介导 细胞与细胞外基质之间的双向信号转导，对细胞的粘附、增 整合素ｉｘ５１３１是由ｄ５亚基与Ｂｌ亚基组成的异二聚体， 殖、分化、转移、凋亡起着重要的作用。整合素ｉｘ５￣ｌ作 为整合素家族的重要成员之一，在肿瘤的生长、浸润和转移 中发挥重要作用。本文就整合素ａ５Ｂ１与肿瘤发生、发展的 关系作一综述 是基质中纤连蛋白（Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ，ＦＮ）的一个重要受体，在ＦＮ 的多种功能中发挥着重要的信息传递作用。整合素ｉｘ５１３１只 识别ＦＮ分子中的ＲＧＤ序列（Ａｒｇ—Ｇｌｙ—Ａｓｐ，精氨酸一甘氨酸一 天冬氨酸） Ｊ。 １ 整合素ａ５１３１的结构和功能概述 整合素家族是一类由一个 亚单位和一个Ｂ亚单位通 过非共价键连接而成的异二聚体跨膜糖蛋白。ｉｘ和Ｂ亚基 ２整合素ｏ￣５１３１与肿瘤的关系及相关机制 大量研究表明整合素ｉｘ５￣ｌ在多种肿瘤中高表达，且其 异常信号传递在促进肿瘤细胞去分化、失控制性生长及远处 均由长的胞外区（氨基端）、跨膜区和短的胞内区（羧基端） 组成（只有Ｂ４亚基有较长的胞内区） 。两种亚基的功能 转移中发挥重要作用。 ２．１ 整合素ｉｘ５￣ｌ与结肠癌 整合素ｉｘ５１３１在结肠癌中高 分工却有所不同， 亚基主要与受体的识别有关，而Ｂ亚基 尤其是胞内区部分主要进行细胞与间质、细胞与细胞间的信 号传递。目前已经确定有１８种 亚单位和８种Ｂ亚单位， 表达，与结肠癌的恶性表型及预后密切相关。体外研究通过 小干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｉｒｎｇ ＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）技术抑制整合素 ５亚基表达后，结肠癌细胞ＨＣＴ１１６生存时间及转移能力较 对照组明显降低 。临床研究发现结肠癌组织中整合素 共组成至少２４种整合素 Ｊ。一个整合素分子可结合多种配 １ 通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｄａｔｏｕｗａｗａ３３＠１６３ ｃｏｒｎ ２ ２１０００９东南大学附属中大医院消化科 临床肿瘤学杂志２０１４年 １月第１９卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊａｎ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．１ ・８７・ ｃｔ５１３１的表达明显高于相应的癌旁组织，同时低分化结肠癌 组织中整合素仪５Ｂ１的表达量亦明显高于高、中分化结肠癌 组织，且整合素 ５Ｂ１与结肠上皮细胞发生上皮细胞一间充质 表达者的３５个月（Ｐ＜０．０５），故认为整合素ｏ【５可作为治疗 卵巢癌的有效靶点。另一临床研究发现卵巢癌患者中化疗 药物耐药组中整合素￣５１３１的表达明显高于化疗药物敏感 组，且整合素ａ５１３１的表达与肿瘤分级、肿瘤大小均可作为卵 巢癌的危险因素 。 ２．４整合素ｃｔ５１３１与神经胶质瘤 整合素￣５１３１在人神经 转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）相关，而ＥＭＴ目 前被认为是上皮细胞来源的恶性肿瘤获得迁移和侵袭能力 的重要生物学过程，故整合素ｄ５Ｂ１高表达与大肠癌的发生 以及低分化密切相关 Ｊ。国内学者亦研究发现，整合素 ａ５１３１在结直肠癌组织中高表达，同时其在组织学分化差、有 胶质瘤中高表达且可作为其进展标志及治疗靶点。体外研 究发现在人神经胶质瘤细胞中，高表达的整合素 ５亚基可 减少替莫唑胺诱导的抑癌基因ｐ５３的活性；相反，抑制整合 素 ５亚基后，则ｐ５３的活性明显增加，同时增加神经胶质瘤 淋巴结转移、Ｄｕｋｅｓ’分期高的结直肠癌组织中表达明显增 高，并发现整合素ｄ５Ｂ１的表达水平与血管内皮生长因子 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）的表达呈正相 关 Ｊ。Ｙａｎｇ等 研究发现，整合素ａ５Ｂ１的表达与结直肠癌 患者５年生存率存在明显相关性，阳性表达者生存率仅为 ４４．６％，而阴性表达者则高达７５．５％，故整合素 ５Ｂ１可能为 结直肠癌预后的标志之一。新近研究发现表皮生长因子 （ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）信号通路参与整合素 ５Ｂ１促 进的结肠癌的发生与发展 ２．２整合素 ５ｐ１与乳腺癌 整合素０【５ｐ１在乳腺癌中高 表达且与其转移、侵袭及预后密切相关 ９ Ｊ。Ｍｏｒｏｚｅｖｉｃｈ等 研究发现阿霉素耐药的乳腺癌细胞系ＭＣＦ一７（ＭＣＦ－Ｄｏｘ）中 整合素ａ５１３１高表达，而高表达的整合素０【５Ｂ１可促进基质 金属蛋白酶－２（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｅｔｅｉｎａｓｅ・２，ＭＭＰ－２）的分泌和 活化 ＭＭＰ一２属于蛋白水解酶家族，作用于细胞外基质降解 环节，进而促进乳腺癌的侵袭和转移。该研究组后续研究用 ｓｉＲＮＡ技术沉默整合素０【５Ｂ１表达后，ＭＣＦ—Ｄｏｘ细胞的凋亡 及对阿霉素的敏感性明显增加 １１］。Ｍｉｅｒｋｅ等 从乳腺癌 亲本细胞ＭＤＡ－ＭＢ一２３１中分离出两个细胞亚型，分别为高表 达整合素仅５Ｂ１亚型及低表达整合素 仅５Ｂ１亚型。高表达细 胞亚型产生的收缩应力是低表达细胞亚型的７倍之多，且前 者通过３Ｄ胶原纤维膜的能力较后者明显增强。运用肌球蛋 白清链激酶抑制剂后，发现高表达细胞亚型的侵袭能力明显 下降，而低表达细胞亚型的侵袭能力则无明显变化。故得出 整合素仅５ｐ１可通过增加乳腺癌细胞的收缩应力进而促进其 侵袭转移的结论。最新研究发现整合素ｅｔ５１３１与转化生长因 子．ｐ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—Ｂ，ＴＧＦ－Ｂ）亚家族成员——Ⅲ 型ＴＧＦ—Ｂ受体（ｔｙｐｅ’ｍ ＴＧＦ－Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｔ￣ＲＩＩＩ）相互作用促 进乳腺癌的发生与发展，且两者表达水平与乳腺癌的预后呈 反比 。 ２．３整合素 ５Ｂ１与卵巢癌整合素’ａ５１３１在卵巢癌中高 表达且与其转移、侵袭及预后密切相关“ 。Ｓａｗａｄａ等 将 高表达整合素（ｘ５的卵巢癌细胞ｓＫｏｖ一３ｉｐ１腹腔注射无胸腺 小鼠，１周后治疗组行整合素 ５抗体腹腔注射 对照组为非 特异性ＩｇＧ腹腔注射，每周两次，连续４周。结果显示，治疗 组小鼠的肿瘤体积、腹水及肿瘤转移数量均明显少于对照 组，同时治疗组小鼠平均生存期亦显著高于对照组。该研究 组进一步以１０７例进展期卵巢癌患者为研究对象，发现高表 达整合素０【５患者的中位总生存时间为 ２６ 个月 ，明显少于低 细胞对替莫唑胺的敏感性 。在实验大鼠胶质瘤模型中注 射整合素ｔｘ５１３１抑制剂ＪＳＭ６４２７后２１天，抑制剂组肿瘤大小 明显小于对照组，同时肿瘤周围的小神经胶质细胞浓度亦较 对照组明显减少，提示抑制整合素ｃｔ５１３１能抑制神经胶质瘤 的生长及进展 。新近研究发现ＭＭＰ－２／ｏｔ５１３１相互作用， 从而介导ＩＬ．６／Ｓｔａｔ３信号通路活化，可促进神经胶质瘤细胞 的转移 。 ２．５ 整合素ｏｔ５１３１与其他肿瘤 除上述对于整合素ａ５１３１ 研究较多的肿瘤外，整合素在许多其他肿瘤如肺癌、胃癌等 中亦高表达，且与肿瘤的发生、发展密切相关。在鼠ｌｅｗｉｓ肺 癌细胞中稳定沉默整合素０ｌ５亚基后，肿瘤细胞的迁移、增殖 及克隆形成均减少；体内实验中Ｃ５７ＢＬ／６小鼠注射该细胞 后，荷瘤体积减少，同时肿瘤肺转移发生率明显减少，进而延 长荷瘤生存期，故ｃｔ５１Ｍ可能是抗肺癌治疗的潜在靶点 。 整合素ｅｔ５１３１抗体作用于人肺癌细胞株Ａ５４９后，在下调细胞 内细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒ ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）ｍＲＮＡ和蛋白磷酸化的同时，可明显抑制肺癌 细胞Ａ５４９的增殖和ＭＭＰ一９蛋白表达，表明整合素ｅｔ５１３１可 能介导ＥＲＫ１／２信号转导通路，参与３１￣ＪＪ，细胞肺癌的异常增 殖和迁移的口 。Ｃｈｉ等 研究发现整合素ｏ￣５１３１的表 达与胃癌的分化、ＴＮＭ分期以及淋巴结转移有关，其机制可 能与整合素ｃ６１３１能够与肝细胞生长因子受体ｃ—Ｍｅｔ相互作 用有关。王华毅等 研究发现，胃癌患者腹腔冲洗液整合 素ａ５１３１ ｍＲＮＡ的阳性表达率明显高于腹腔冲洗液细胞学的 阳性表达率。 ５Ｂ１ ｍＲＮＡ的阳性表达率与肿瘤的浸润深 度、ＴＮＭ分期、腹膜转移等密切相关，故用ＲＴ—ＰＣＲ联合检测 腹腔冲洗液中整合素ａ５￣３１ ｍＲＮＡ可作为预测胃癌腹膜种植 转移的方法。 相反，在肝癌细胞中整合素ｃｔ５￣ｌ低表达，稳定转染整合 素 亚基后，可抑制肝癌细胞的生长和侵袭 ，其机制有 待进一步研究。 针对整合素ｏｔ５１３１的治疗 ３．１ 特异性靶向ａｓｆ３１的单克隆抗体Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ整合素 ａ５１３１的单克隆抗体Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ由于其确切的特异性靶向 作用已受到较多关注。Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ是一种高亲和力的嵌合 型（８２％人源，１８％ 鼠源）ＩｇＧ４单克隆抗体，能够特异性地与 ・８８・ 临床肿瘤学杂志２０１４年１月第ｌ９卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊａｎ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．１ 整合素 ５Ｂ１结合，从而阻断其与ＦＮ结合，导致肿瘤生长受 抑、凋亡增加以及肿瘤新生血管形成受阻 。目前Ｖｏｌｏｅｉｘ— 的细胞内信号通路、细胞粘附、迁移及内皮细胞管泡再生。 ＰＦ－０４６０５４１２在表达整合素俚５的肿瘤细胞表面能够产生显 著的ＡＤＣＣ效应，从而发挥抗肿瘤作用。ＰＦ一４６０５４１０２显示 出明显的剂量依赖性抗肿瘤效应，其抗肿瘤程度与肿瘤细胞 中整合素仅５表达、巨噬细胞、ＮＫ细胞浸润及活性相关。另 外该研究组还发现，ＰＦ一４６０５４１与靶向抗肿瘤药物舒尼替尼 ０（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）联用后抗肿瘤作用强于单独使用其中任一个所产 生的抗肿瘤作用 Ｊ。 ｉｍａｂ已进入多种肿瘤的临床试验阶段。Ｒｉｃａｒｔ等 对２１例 标准治疗失败的进展期实体瘤（如结肠癌、乳腺癌）患者进行 了Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ的Ｉ期临床研究，评价其临床安全性及可行 性。该２１例患者接受０．５～１５ｍｇ／ｋｇ ６个剂量的 Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ，静脉注射超过６０ｍｉｎ，每周注射１次，共行２３３ 次注射。所有患者对Ｖｏｌｏｅｉｘｉｍａｂ的耐受性均良好，未出现 严重不良反应。常见不良反应如恶心、发热、厌食、头痛、呕 吐及肌肉酸痛均较轻微或偶尔发作，未出现消化道出血，且 综上所述，整合素ｃｔ５１３１通过多种途径在肿瘤的发生、 侵袭、转移中发挥重要作用。整合素ａ５１３１在某些肿瘤中表 该研究中的最高静脉注射浓度１５ｍｇ／ｋｇ是安全的。Ｂｅｌｌ— ＭｃＧｕｉｎｎ等 对铂类药物耐药的进展期卵巢癌及原发性腹 膜癌患者应用Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ，进行为期８周的多中心、２阶段的 Ⅱ期临床研究。该研究中受试者接受Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ １５ｍｇ／ｋｇ 静脉注射，每周１次，共８周，若患者接受８周注射后病情为 稳定甚至更好，则继续行Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ静脉注射（第２阶段）， 直至疾病进展或出现难以耐受的不良反应。１６例入组患者 中，ｌ４例评价为有效，其中１例８周时间内无肿瘤进展。该 研究同时发现Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ的耐受性较好，７５％的患者仅出现 研究相关的１—２级毒副反应，最常见的毒副反应（＞２０％）为 头痛和疲乏。药代动力学研究发现Ｖｏｌｏｅｉｘｉｍａｂ治疗５Ｏ天 后，血药浓度增加了２～３倍。Ｂｅｓｓｅ等 将Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ联 合卡铂、紫杉醇，进行了针对未处理的进展期非小细胞肺癌 的Ｉ ｂ期临床研究。研究分为３组，在均进行卡铂＋紫杉醇 联合化疗的基础上，３组受试者分别接受不同剂量 Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ（１０、２０、３０ｍｇ／ｋｇ）治疗，３周为１周期，共行６个 周期。结果发现该方案具有良好的耐受性，最常见的≥３级 的毒副反应为中性粒细胞减少（２４％），低钠血症（１７％）及疲 乏（１０％），所有受试者均未出现消化道出血。在人组的３３ 例患者中，８例患者（２４％）获得了部分应答，中位无进展生 存期为６．３个月，６个周期后，潜在抗血管生成或转移的标记 物水平明显降低。故Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ无论单独治疗还是与化疗 药物联合治疗，均表现出良好的耐受性，在多种肿瘤中都具 有良好作用，未来需要进行更多的随机研究进一步证实。 ３．２人源化的特异性针对ａ５１３１的单克隆ＩｇＧ１抗体ＰＦ一 ０４６０５４１２基于前文所述，整合素 ５Ｂ１在多种肿瘤中高表 达，并与肿瘤的发生、发展密切相关；同时由于一些ＩｇＧ１单 克隆抗体可利用免疫效应细胞产生的抗体依赖细胞介导的 细胞毒作用（ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ＡＤＣＣ） 而发挥抗肿瘤作用。ＡＤＣＣ作用是指表达ＩｇＧＦｃ受体的自然 杀伤（ＮＫ）细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在 肿瘤细胞等靶细胞表面的ＩｇＧ抗体的Ｆｃ段结合，从而杀伤 这些靶细胞的作用，故ＩｇＧ抗体可介导这些细胞发挥ＡＤＣＣ 作用。基于以上两个原理，目前研究者研制出人源化的特异 性针对整合素０【５的单克隆ＩｇＧ１抗体ＰＦ一４０６０５４１２，该抗体 能特异性识别整合素 ５，且具有和Ｆｃ受体结合的较高亲和 力。体外研究中发现ＰＦ一４０６０５４１２能抑制整合素￣５１３１介导 达的显著变化也有助于肿瘤的辅助诊断和检测。人工抑制 整合素ｃ￣５１３１的表达可以降低恶性肿瘤的成瘤性和转移性， 提高患者生存率，有望成为肿瘤治疗中的又一重要思路。所 以研究整合素ｏｔ５１３１与肿瘤的关系可为许多恶性肿瘤的诊断 及治疗提供一种有效的方法和途径，具有广阔的应用前景和 深远意义。 参考文献 ［１］ Ｖａｎ ｄｅｒ Ｆｉｌｅｒ Ａ，Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ Ａ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅ． ｎｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ，２００１，３０５（３）：２８５－２９０． ［２］Ｈｙｎｅｓ ＲＯ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ：ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ａｌｌｏｓｔｅｆｉｃ ｓｉｇａｌｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅｓ ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００２，ｌ１Ｏ（６）：６７３—６８７． ［３］ Ｒａｊｅｓｗａｒｉ Ｊ，Ｐａｎｄｅ Ｇ．Ｔｈｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ａｌｐｈａＳｂｅｔａｌ ｉｎｔｅ ｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔ，２００２，２６（１２）： １０４３—１０５５． ［４］Ｊａｎｏｕｓｋｏｖａ Ｈ，Ｒａｙ ＡＭ，Ｎｏｕｌｅｔ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆｐ５３ ｐａｔｈ－ ｗａｙ ｂｙ Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ａ５ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２０１３，３３６ （２）：３０７－３１８． ［５］Ｔ￣ｕｅｔ Ｃ，Ｃｏｌｓｏｎ Ａ，Ｊａｒｒｙ Ａ，ｅｔ ａ１．ＡＤＡＭ１５ ｔｏ ｃｔ５１３１ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ：ａ ｌａｔｅ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｄｅｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｎｇｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１３ｏ（２）：２７８－２８７． ［６］ 向小芳，杨桂芳，杨倩，等．整合素ｃｔ５１３１和血管内皮生长因 子在结直肠癌中的表达及ｌ临床意义［Ｊ］．中华实验外科杂志， ２０１２，２９（２）：ｌ１９—２０１． ［７］Ｙａｎｇ Ｂ，Ｇａｏ Ｊ，Ｒａｏ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈ０ｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ｃｔ５￣ｌ－－ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ＭＭＰ－－１４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ ｃｎａｃｅｒ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，２０１３，６０（３）：２５４－２６１． ［８］Ｖｉａｌ Ｄ，ＭｃＫｅｏｗｎ—Ｌｏｎｇｏ ＰＪ．Ｅｐｉｄｅｍｒａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＥＧＦ）ｒｅｇ－ ｕｌａｔｅｓ ｃ￣５１３１ ｉｎｔｅｇ ｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｐ９０ＲＳＫ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｆｌａｍｉｎ Ａ［Ｊ］． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１２，２８７（４８）：４０３７１－４０３８０． ［９］ Ｎａｍ ＪＭ，Ｏｎｏｄｅｒａ Ｙ，Ｂｉｓｓｅｌｌ ＭＪ，ｅｔ ａ１．Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｒｅｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｄｉｓｐｌａｙ ａｎ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｄｉｏｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｆｔｅｒ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ５ｂｅｔａｌ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｎｅｅｔｉｎ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１０，７０（１３）：５２３８—５２４８． ［１０］Ｍｏｒｏｚｅｖｉｃｈ Ｇ，Ｋｏｚｌｏｖａ Ｎ，Ｃｈｅｇｌａｋｏｖ Ｉ，ｅｔ １ａ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ５ｂｅ－ ｔａｌ ｃｏｎｔｏｒｌｓ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ 胜疸堂 志至ｏｌ４年１月第１９卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ￣，Ｊａｎ．２０１４．Ｖｏ１．１９．Ｎｏ．１ 一・８９・ ａｎｄ ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＭＰ一２ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００９，８（１４）：２２１９—２２２５． Ｍｏｒｏｚｅｖｉｃｈ ＧＥ，Ｋｏｚｌｏｖａ ＮＩ，Ｕｓｈａｋｏｖａ ＮＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ６９１． ［２１］ 白晶，钟小宁，唐海娟，等．整合素ａ５１３１和细胞外信号调节 激酶信号传导通路在非小细胞肺癌中的作用及其相关性研 究［Ｊ］．中国肿瘤临床，２０１１，３８（２２）：１３７０－１３７５． ［２２］ Ｃｈｉ Ｆ，Ｆｕ Ｄ，Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ－Ｍｅｔ ｐｒｏｔｏ－ｏｎ— ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ５ｂｅｔａｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ Ｋｈｉｍ，２０１１，５７（１）：７７－８４． ｅｒｋｅ ＣＴ，Ｆｒｅｙ Ｂ，Ｆｅｌｌｎｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｇｉｎ ａＳｆｒｌＩ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ［１２３ Ｍｉｃｏｇｅｎｅ ａｎｄ Ｉｎｔｅｓａｎ ａ５ｆｌｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｒｄｉａ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｆｏｒｃｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，２０１１，１２４（３）：３６９—３８３． ［Ｊ］．Ｂｉｏｓｃｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，７６（８）：１４７１—１４７６． ［２３］ 王华毅，谢先木，付德琴，等．腹腔冲洗液Ｌ３－ＰＰ和整合素 ｏ【５Ｂ１检测对胃癌腹膜种植转移预测价值分析［Ｊ］．中华肿瘤 防治杂志，２０１３，２０（４）：２８１—２８４． Ｆａｎｇ Ｚ，Ｙａｏ Ｗ，Ｆｕ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ５ｂｅｔａｌ ｈｅｔ－ ［１３］ Ｍｙｔｈｒｅｙｅ Ｋ，Ｋｎｅｌｓｏｎ ＥＨ，Ｇａｔｚａ ＣＥ，ｅｔ ａ１．ＴＢＲＩＩＩ／Ｂ—ａｒｒｅｓｔｉｎ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｉｎｔｅｓａｎ ｃｔ５Ｂ１ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉｌａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２（１１）：１４１６－１４２７． ［２４］ ［１４］ Ｍｉｔｍ ＡＫ，Ｓａｗａｄａ Ｋ，Ｔｉｗａｒｉ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｇａｎｄ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｅｔｉ— ｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ—Ｍｅｔ ｂｙｆｉｂｒｏｎｅｃｆｉｎ ａｎｄ ａ（５）Ｂ（１）－ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１ １，３０ （１３）：１５６６－１５７６． ［１５］ Ｓａｗａｄａ Ｋ，Ｍｉｔｒａ ＡＫ，Ｒａｄｊａｂｉ ＡＲ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ ｐｒｏ— ｍｏｔｅｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｖｉａ ａｌｐｈａ ５－ｉｎｔｅ：ｉｒｇｎ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒａｇｅｔ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，６８（７）：２３２９－２３３９． ［１６］ Ｈｕ Ｚ，Ｇａｏ Ｓ，Ｇａｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｌｅｗｉｓ Ｙ ａｎｄ ｉｎｔｅ－ ａｓｎ ａ５Ｂ１ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔｎａｃｅ ｉｎ ｅｐｉ— ｔｈｅｌｉｌａ ｏｖａｒｉｎａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０１２，１３（１２）： １５５８８—１５６００． ［１７］ Ｊａｎｏｕｓｋｏｖａ Ｈ，Ｍａｇｌｏｔｔ Ａ，Ｌｅｇｅｒ ＤＹ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｓａｎ ｄ５Ｂ１ ｐｌａｙｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｒｅｓｉｓａｔｎｃｅ ｔｏ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐ５３ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１２，７２ （１４）：３４６３－３４７０． ［１８］ Ｆａｒｂｅｒ Ｋ，Ｓｙｎｏｗｉ￣Ｍ，Ｚａｈｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａｎ ａｌｐｈａ５ｂｅｔａｌ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｇｌｉｏｍａ ｒｇｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｅｉ，２００８， ３９（４）：５７９－５８５． ［１９］ Ｋｅｓａｎａｋｕｒｔｉ Ｄ，Ｃｈｅｔｔｙ Ｃ，Ｄｉｎｈ ＤＨ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆＭＭＰ－２ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ一６／Ｓｔａｔ３ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｖｉａ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ５Ｂ１ ｉｎｔｅａｓｎ ｉｎ ｇｌｉｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２（３）：３２７—３４０． ［２Ｏ］ Ｒｏｍａｎ Ｊ，Ｒｉｔｚｅｎｔｈａｌｅｒ ＪＤ，Ｒｏｓｅｒ・Ｐａｇｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．ａｌｐｈａ５ｂｅｔａｌ・ｉｎ— ｔｅｇｒｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌａ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１０，４３（６）：６８４ ｅｒｏｄｉｍｅｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｃ—Ｊｕｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｒｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｉｎｔｅｇｒｉｎｂｅｔａｌ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｇｒｏｔｗｈ ａｒｒｅｓｔ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１０，ｌＯ９（２）：３８３—３９５． ［２５］ Ａｌｍｏｋａｄｅｍ Ｓ，Ｂｅｌａｎｉ ＣＰ．Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｘｐｅａ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１２，１２（２）：２５１—２５７． ［２６］ Ｒｉｃａｒｔ ＡＤ，Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ，Ｌｉｕ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｖｏｌｏｅｉｘｉｍａｂ，ａ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈａｔ ｓｐｅｃｉｉｆｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｓ ａｌｐｈａ５ｂｅｔａｌ ｉｎｔｅｓａｎ： ａ ｐｈａｓｅ Ｉ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，１４（２３）：７９２４—７９２９． ［２７］ Ｂｅｌｌ—ＭｃＧｕｉｎｎ ＫＭ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ ＣＭ，Ｈｏ ＳＮ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ， ｓｉｎｇｌｅ－・ａｒｎｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ－・ｃ￣５／３１ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ ａｓ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２０１１，１２１（２）：２７３—２７９． ［２８］ Ｂｅｓｓｅ Ｂ，Ｔｓａｏ ＬＣ，Ｃｈａｏ ＤＴ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉｂ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａ－ ｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ，ａｎ ａｎｔｉ—ａ５１３１ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ— ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１３，２４（１）：９０—９６． ［２９］ Ｌｉ Ｇ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｃｈｅｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｄｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｏｎｏｃｔｏｎａｌ ａｎｔｉ— ｂｏｄｙ ＰＦ一０４６０５４１２ ｔｒａｇｅｔｓ ｉｎｔｅｓａｎ ａｌｐｈａＳｂｅｔａｌ ａｎｄ ｅｌｉｃｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌｕｌｒａ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１０， ７０（２４）：１０２４３－１０２５４． 收稿日期：２０１３－０９—１１；修回日期：２０１３－１１－２５
