国际医学放射学杂志Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２００８ Ｎｏｖ；３１（６）：４７３—４７５ 翻 蕾 技术学 ＳＰＩＯ在非吞噬细胞成像中的应用及研究进展 Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＰＩＯ Ｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｎｏｎ－ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｃｅＨｓ ｉｍａｇｉｎｇ 张文高杨学军 【摘要】超顺磁性氧化铁（ＳＰＩＯ）纳米颗粒作为ＭＲＩ对比剂在医学领域发挥着越来越重要的作用。以ＳＰＩＯ 结合ＭＲＩ为基础的细胞示踪是一种较新的无创性的活体内细胞检测技术，它的独特优势使其成为干细胞移 植、肿瘤血管生成、免疫细胞分布监测等方面的研究热点。就ＳＰＩＯ在非吞噬细胞标记和示踪研究方面的进展予 以综述。 【关键词】超顺磁性氧化铁；细胞成像；细胞标记；细胞示踪；非吞噬细胞 早在１９８８年。Ｓｔａｒｋ等［ ］首次报道将氧化铁微 通常在纳米范围内，颗粒大小的不同影响其在体内 粒用于肝脏ＭＲ成像．正常肝组织中的ｋｕｐｆｆｅｒ细胞 分布的特异性和磁性。ＳＰＩＯ颗粒大小、所带电荷量 吞噬铁颗粒而在ＭＲＩ上呈现低信号，肿瘤性病变由 以及所被覆物质的自然属性决定了其结构稳定性、 于缺乏吞噬细胞而被周围低信号的正常肝组织衬 生物分布和代谢速度。影响磁性纳米颗粒进入细胞 托出来。１９９２年，Ｎｏｒｍａｎ等［ ］利用ＭＲＩ观察老鼠脑 有两个主要因素：首先是纳米颗粒与细胞膜的亲和 内由顺磁性氧化铁颗粒标记的非吞噬类细胞．在 力：其次是纳米颗粒透过胞膜进入胞质的能力。细 Ｔ２ＷＩ上植入标记的细胞局部显示出低信号。随着医 胞膜及一般未修饰的ＳＰＩＯ颗粒都带负电荷，静电 学影像技术的发展。人们将磁性粒子与抗体或受体 的斥力使细胞不容易摄取。葡聚糖、去铁蛋白、羧酸 结合，通过细胞表面相应的受体使磁性粒子与细胞 聚酰胺树脂等包被材料及多聚左旋赖氨酸（ｐｏｌｙ—Ｌ— 结合并进入细胞内；还可将磁性氧化铁粒子制成特 ｌｙｓｉｎｅ，ＰＬＬ）、脂质体、植物血凝素等转染介质的应 定的标记物，通过哺乳类动物细胞非特异性膜表面 用大大增强了细胞对其的吞噬能力。 吸收过程进人细胞内。从肝脏成像到干、祖细胞等 ２ ＳＰＩＯ的超顺磁性和成像原理 的成像历经了由宏观到微观、由吞噬细胞到非吞噬 与传统的钆类顺磁性对比剂一样，ＳＰＩＯ也能增 细胞的发展。随着ＭＲＩ的发展，检测的效率和敏感性 强质子弛豫，但其增强的原理不同。ＳＰＩＯ特殊的化 不断提高，现已达到生物大分子水平。近年来超顺磁 学结构使之在较弱的磁场中也可产生较大的磁性， 性氧化铁（ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ，ＳＰＩＯ）在非 而外磁场撤消后磁性也迅速消失，即具有所谓超顺 吞噬细胞示踪和成像技术的应用中得到迅速发展。 磁ｌ生。ＳＰＩＯ颗粒分布于组织后，呈不均匀分布，造成 可将活体内的靶细胞可视化，获得细胞在活体内的 局部磁场的不均匀，从而加速了质子去相位的Ｔ２弛 生物学分布并可示踪其迁徙、运输、分化情况。这种 豫，使组织信号降低，而对Ｔ 影响较小。 成像手段具有无创、可重复性强和敏感性高等优点． ３ ＳＰＩＯ标记非吞噬细胞的机制 结合高分辨力ＭＲＩ可清晰显示标记细胞。ＭＲＩ以其 ３．１直接胞吞作用 直接将葡聚糖等包被的ＳＰＩＯ 无放射性、软组织分辨力高和可重复性好等优点备 与细胞共同培养。在不使用转染试剂时要达到理想 受推崇；ＳＰＩＯ纳米分子探针则因其结合ＭＲＩ在细 的标记效率需要较高的氧化铁浓度。由于高浓度的 胞成像方面的优点而成为当前研究的热点。 铁无疑增加了潜在的细胞毒性，已逐渐被其他方法 １ ＳＰＩｏ的理化特性及表面修饰 取代。文献报道的直接胞吞法几乎全是对ＳＰＩＯ的 ＳＰＩＯ颗粒多由葡聚糖等包裹氧化铁构成．直径 毒理学研究。 作者单位：３０００５２，天津医科大学总医院神经外科 ３．２受体介导的胞吞作用 由于转铁蛋白受体在 通讯作者：杨学军．Ｅｍａｉｌ：ｙｄｅｎｎｙ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯＩＴＩ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０５７１９０４，３０７７２２２８） 多种细胞的胞膜均有表达．所以目前以转铁蛋白受 ＤＯｈｌＯ．３７８４／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－１８９７．２００８．０６．１５１ 体介导的ＳＰＩＯ细胞摄取应用较为广泛。先使ＳＰＩＯ ４７３ 国际医学放射学杂志Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２００８ Ｎｏｖ；３ １（６） 与转铁蛋白共价结合，后将其复合物与细胞共同培 和未添加因子的氧化铁标记细胞分别进行培养，结 果显示，加入相应分化因子的标记和未标记ＭＳＣ分 养，复合物与细胞膜上的转铁蛋白受体结合，胞膜 内陷将ＳＰＩＯ吞入细胞内。但也有研究认为这种依 赖于转铁蛋白的细胞摄取大多仅仅是将ＳＰＩＯ贴附 于细胞膜表面而不是有效的将其吞入细胞内［３］。 别向脂肪、软骨和骨细胞分化，相应的免疫组化特 点是各自出现了脂质空泡、蛋白聚糖和矿基质；未 加入分化因子的ＭＳＣ则未出现分化现象，证明氧化 铁标记不会对被标记细胞产生毒性，细胞仍具有正 ３－３转染试剂介导的胞吞作用①阳离子聚合物 法：最常用的有多聚左旋赖氨酸、硫酸精蛋白等。 ②脂质体法：带正电荷的脂质体将带负电荷的ＳＰＩＯ 常的分化能力。Ｋｏｓｔｕｒａ等 的研究结果则与之不 同．认为ＳＰＩＯ标记后ＭＳＣ的脂肪和骨形成能力不 包裹后由细胞吞入。Ｐａｒｋ等 使用两种不同大小的 氧化铁颗粒标记胚胎干细胞。在同样浓度时不使用 转染试剂的标记率均明显低于使用转染试剂组。经 过转染试剂转染后细胞标记率明显提高，即使较低 浓度的ＳＰＩＯ亦可以达到良好的标记效果，消除了 高浓度铁对细胞的潜在毒性，是目前较常用的方法。 ４ ＳＰＩＯ标记非吞噬细胞可行性和细胞示踪成像 效果 随着以干、祖细胞等为基础的治疗和体内细胞 示踪技术的成功。更加迫切需要以无创的检测方法 了解这些非吞噬细胞的转归和分化情况。在临床研 究中，传统的组织病理检查必须从体内取得组织以 进行细胞探测，这显然不适合大多数的病例。ＭＲＩ 以其无创、分辨力高、可重复性强等优点成为了磁 性标记细胞探测的理想选择 ２０世纪９０年代初期即有研究者使用ＳＰＩＯ标 记植入鼠脑内的神经前体细胞［ 。近来Ｎｅｒｉ 使 用顺磁性氧化铁颗粒标记神经前体细胞，证实了 ＭＲＩ无创检测脑组织内磁性标记移植细胞的可行 性和可靠性。研究显示，细胞对磁性氧化铁颗粒的 摄取依赖于剂量和时间，对啮齿动物的嗅鞘细胞、 雪旺细胞、少突胶质细胞和造血干细胞的标记证实 了此观点。实际上对吞噬细胞的研究也得到相同的 结论。Ｃｈａｎｇ等＿６＿将ＳＰＩＯ标记的神经干细胞移植人 右侧纹状体出血的大鼠的左侧纹状体内．随后几周 内ＭＲＩ检查显示胼胝体呈低信号改变，证实细胞经 胼胝体向脑出血病灶迁移。 间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ＭＳＣ）作 为一种具有强大分化潜能的干细胞常用于损伤组 织的移植修复。大量研究均使用ＳＰＩＯ标记移植的 ＭＳＣ，并观察它们的迁移、分化等行为。Ｈａｕｇｅｒ等［ ］ 将ＳＰＩＯ标记的ＭＣＳ静脉输人肾小球损伤的动物 体内，取损伤肾组织进行检测，结果普鲁士兰染色、 免疫荧光和ＭＲＩ检查都提示阳性。在针对ＭＳＣ分 化能力的研究中，Ｆａｒｒｅｌｌ等［８］将添加分化诱导因子 ４７４ 受影响，但软骨形成能力受到抑制。Ｌｅｅ等＿ｌ０］对人脐 带血ＭＳＣ的研究也表明，当采用较高浓度的ＳＰＩＯ 标记时，细胞的软骨形成能力和神经形成能力更易 受到抑制。Ｊｉｎｇ等［“］将ＳＰＩＯ标记的ＭＳＣ注射到软 骨损伤的动物膝关节囊内，ＭＲＩ成功地显示出细胞 迁移到髌上囊关节液、胭窝软组织和股骨软骨下骨 等处。但未发现ＭＳＣ迁移到受损的关节软骨内，再 次证明了ＳＰＩＯ对ＭＳＣ软骨形成能力的影响。 此项技术的发展使几乎所有的非吞噬细胞都 可以用ＳＰＩＯ标记并成像和示踪。Ｔａｌｌｈｅｄｅｎ等ｍ］研 究表明，ＭＲＩ在体和离体均检测到了ＳＰＩＯ标记的 人胚胎干细胞，并证实经标记的胚胎干细胞仍保持 良好的增殖能力和分化潜能。Ｒｉｃｅ ”］利用氧化铁 标记的脂肪衍生干细胞移植治疗因大脑中动脉闭 塞引起脑损伤的大鼠．ＭＲＩ检测标记细胞可见损伤 脑组织内呈低信号的区域与免疫组化脂肪衍生细 胞特异性标记阳性区域一致。在内皮祖细胞磁ｆ生标 记研究中也得到类似的研究结果。Ａｒｂａｂ等［１４］使用 ＭＲＩ示踪的氧化铁标记内皮祖细胞。使其向肿瘤迁 移和参与其新生血管形成，可见肿瘤周围低信号区 域与免疫组化ＣＤ１３３标记阳性区域一致。 为使术前ＭＲＩ与术中光学成像相关联，以更好 地指导肿瘤切除，Ｋｉｒｓｈｅｒ等 ］将ＳＰＩＯ与荧光基团 偶联形成的一种光学和ＭＲＩ双功能探针，用于胶质 瘤成像及指导手术切除。然而该探针特异性并不 高，在标记胶质瘤细胞的同时，反应性星形细胞及 巨噬细胞也着色，使得该探针描绘的肿瘤范围大于 实际的肿瘤范围Ｏ Ｍｅｎｇ等［１６］对该方法进行了改良。 既往研究发现，基质金属蛋白酶一２（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏ— ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ＇２。ＭＭＰ一２）在胶质瘤和其他神经上皮来 源的肿瘤中呈特异性高表达，而在非神经上皮来源 的肿瘤和正常脑组织中不表达，氯毒素（Ｃｈｌｏｒｏｔｏｘ— ｉｎ，Ｃｌｔｘ）恰恰能与ＭＭＰ一２受体特异性结合。使用 Ｃｈｘ修饰ＳＰＩＯ合成特异性、高效ｌ生的胶质瘤靶向探 针．以此探针标记胶质瘤细胞，从而真正实现了在 国际医学放射学杂志Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２００８ Ｎｏｖ；３ １（６） 细胞水平特异性标记胶质瘤，为手术精确切除胶质 瘤提供了参考。 ５ ＳＰＩＯ对标记细胞的影响和安全性检测 ＳＰＩＯ的毒性来自于铁。铁是细胞正常代谢的必 参考文献： ［１］Ｓｔａｒｋ ＤＤ，Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ Ｒ，Ｅｌｉｚｏｎｄｏ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ ｆ０ｒ ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ［Ｊ１．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８８，１６８（２）：２９７－３０１． ［２］Ｎｏｒｍａｎ ＡＢ，Ｔｈｏｍａｓ ＳＲ，Ｐｒａｔｔ ＲＧ，ｅｔ ａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇ— ｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｌ ｔａｒａｎｓｐｌａｎｔｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｕｓｉｎｇ ａ ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ 需元素。铁的适度积蓄可以加强细胞的增殖［１７－１８］，但 过量的铁对细胞直接产生毒性。ＳＰＩＯ安全窗较好， Ｎｅｒｉ等［５］对神经前体细胞磁性标记的研究显示，适 当提高氧化铁浓度可使标记率达到１００％，此时所 ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，１９９２，５９４（２）：２７９－２８３． ［３］Ｂｅｒｒｙ ＣＣ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｓ，Ｗｅｌｌｓ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｓｅｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｅｕｌｔｎｒｅ［Ｊ￣．１ｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２００４，２６９（１）：２１ １－２２５． ［４］Ｐａｒｋ ＢＨ，Ｊｕｎｇ ＪＣ，Ｌｅｅ ＧＨ，ｅｔ １ａ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅｓ ｉｎｔｏ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ［Ｊ］．Ｃｏｌｌｏｉｄｓ Ｓｕｒｆ 测得的细胞成活力和增殖能力无明显受损。但这不 足以证实氧化铁不会对细胞自我更新和分化能力 产生潜在影响，因为这两点是干、祖细胞最基本且 非常重要的特征性表现。研究表明．即使给予不同 的促分裂因子．细胞仍具有向成熟神经细胞方向发 展的能力，且形成的初级细胞克隆可以稳定地传 代。更重要的是。标记细胞还具有干细胞特有的自 我更新功能。将细胞置于更高浓度的氧化铁中而使 细胞铁超载时，细胞的增殖和分化能力受损，甚至 导致细胞死亡，显示出过高浓度铁的延迟毒性。关 于ＳＰＩＯ对ＭＳＣ的软骨形成能力的影响．尚存在争 议，有待于进一步研究。 随着ＳＰＩＯ颗粒结构的不断完善和转染试剂的 使用，细胞标记效率显著增加，在铁浓度很低时亦 能达到理想的标记效果，因此该项技术的安全性大 大提高，开辟了良好的临床应用前景。 ６ ＳＰ１０的局限性 细胞分裂使胞质内的氧化铁稀释，导致标记移 植细胞中的氧化铁逐渐减少．使ＭＲＩ信号减弱而影 响对干、祖等前体细胞迁移、分化和转归等的长期 观察研究。另外，ＳＰＩＯ产生ＭＲＩ的负性增强效果， 不易与伪信号区分。有待于新的脉冲序列和新的计 算机图像重建技术的出现。 ７发展及展望 ＳＰＩＯ在非吞噬细胞成像中的应用大大推动了 以细胞为基础的治疗手段和活体内细胞示踪技术 的发展。结合ＭＲＩ和其他可以评价功能、代谢参数 的影像学检查技术（如ＰＥＴ），进一步开发相关的硬 件和软件，并结合体内高分辨力的影像检测手段和 体外的组织病理和免疫组化技术．可以更进一步提 高其在临床和科研中应用的可行性及效率。随着对 ＳＰＩＯ特性研究的深入和ＳＰＩＯ的商品化，其在非吞 噬细胞成像技术领域中的应用势必会有更广阔的 前景 Ａ Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ Ｅｎｇ Ａｓｐ，２００８，３１３—３１４；１４５—１４９． 『５］Ｎ Ｍ，Ｍａｄｅｒｎａ Ｃ，Ｃａｖａｚｚｉｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃｉｅｎｔ ｊｎ ｖｉｔｒｏ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｅｅｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｅｌｌ ｔｒａｃｋｉｎｇ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２００８， ２６（２）：５０５－５１６． ［６］Ｃｈａｎｇ ＮＫ，Ｊｏｅｎｇ ＹＹ，Ｐａｒｋ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｃｋｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｅｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ３Ｔ ＭＲＩ［Ｊ］．Ｋｏ— ｒｅａｎ Ｊ Ｒａｄｉｏｌ，２００８，９（３）：１９６—２０４． 『７］Ｈａｕｇｅｒ Ｏ，Ｆｒｏｓｔ ＥＥ，ｖａｎ Ｈｅｅｓｗｉｊｋ Ｒ，ｅｔ ａ１．ＭＲ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ￣ｏｍｅｍｌｒａ ｈｏｍｉｎｇ ｏｆ ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｌａｂｅｌｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｉｌｓ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２００６，２３８（１）：２００— ２１０． ［８］Ｆａｒｒｅｌｌ Ｅ，Ｗｉｅｌｏｐｏｌｓｋｉ Ｐ，Ｐａｖｌｊａｓｅｖｉｃ Ｐ，ｅｔ １ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｃｋｉｎｇ ｏｎ ＭＳＣ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｎａｄ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００８，３６９（４）： １０７６—１０８１． ［９］Ｋｏｓｔｕｒａ Ｌ，Ｋｒａｉｔｃｈｍａｎ ＤＬ，ＭａｃＫａｙ ＡＭ，ｅｔ １ａ．Ｆｅｒｉｄｅｘ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ａｄｉｐｏｇｅｎｅ— ｓｉｓ ｏｒ ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ，２００４，ｌ７（７）：５１３—５１７． ［１０］Ｌｅｅ ＪＫ，Ｌｅｅ ＭＫ，Ｊｉｎ ＨＪ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃｉｅｎｔ ｉｎｔｒａｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｆｅｒｕ－ ｍｏｘｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌｎａｔ，２００７，１６（８）：８４９－８５７． ［１】］ＪｉｎｇｘＨ，ＹａｎｇＬ，Ｄｕｎａ ＸＪ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｉｖｏ ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ ｔｒａｃｋｉｎｇ ｏｆ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｍｎ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｌｂａｅｌｅｄ，ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ，ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｉｎ— ｊｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊｏｉｎｔ Ｂｏｎｅ Ｓｐｉｎｅ，２００８，７５（４）：４３２－４３８． ［１２］Ｔａｌｌｈｅｄｅｎ Ｔ，Ｎａｎｎｍａｒｋ Ｕ，Ｌｅｒｅｎｔｚｏｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｉｖｏ ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｍａｇｎｅｔｉｃｌａｌｙ ｌｂａｅｌｅｄ ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ， ２００６，７９（１Ｏ）：９９９—１００６． ［１３］Ｒｉｃｅ ＨＥ，Ｈｓｕ ＥＷ，Ｓｈｅｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｅｐｒａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ ｌａｂｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｒｎａｓｐｌｎａｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｉｐｏｓｅ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｉｄ— ｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒｌａ ａ￣ｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ—ｉｎｊｕｒｅｄ ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＡＪＲ，２００７，１８８（４）： １１０１—１１０８． ［１４］Ａｒｂａｂ ＡＳ，Ｆｒｅｎｋｅｌ Ｖ，Ｐａｎｄｉｔ ＳＤ，ｅｔ １ａ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｎｆｏｃａｌ ｉｍｃｒｏｓｃｏｐｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｌａｂｅｌｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｉｌｓ ｔｒａｆｉｆｃｋｉｎｇ ｔｏ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎａｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２００６，２４（３）：６７１－６７８． ［１５］Ｋｉｒｓｈｅｒ ＭＦ，Ｍａｈｍｏｏｄ Ｕ，Ｋｉｎｇ ＲＳ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅ ｏｆｒ ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｎａｄ ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ叩一 ｔｉｃｌａｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００３，６３（２３）：８１２２— ８１２５． ［１６］Ｍｅｎｇ）【）（，ｗａｎ ＪＱ，Ｊｉｎｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｆｏ ｇｌｉｏｍａｓ ｗｉｔｈ ｍｕｈｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｎａｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｐｈａｍｒａ－ ｃｏｌ Ｓｉｎ，２００７，２８（１２）：２０１９—２０２６． １１７ Ｉ Ｂｒｏｗｎ ＫＥ。Ｍａｔｈａｈｓ ＭＭ，Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ ＫＡ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉＩｏｎ ｏｖｅｒ— ｌｏａｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｎａｄ ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ，２００６，１４８（２）：５５－６２． ［１８］Ｎｕａｊａｈｊａ—Ｔｊｅｎｄｒａｐｕｔｒａ Ｅ，Ｆｕ Ｄ，Ｐｈａｎｇ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｉｒｏｎ ｃｈｅｌａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：ａ ｌｉｎｋ ｔｏ ｉＩｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｄ，２００７，１０９（９）： ４０４５—４０５４． （收稿２００８—０８—３０） ４７５
