中国医药导报2020年2月第17卷第4期窑综述窑胶质母细胞瘤的生物标志物研究进展1.浙江省绍兴第二医院肿瘤放疗科袁浙江绍兴熊中奎1312000曰2.浙江省绍兴市人民医院病理科袁浙江绍兴郎娟2王思本1312000[摘要]胶质母细胞瘤渊GBM冤的生物标志物在疾病诊断尧疗效预测和预后等方面发挥重要作用遥GBM的生物标志物有以下4类院经典标志物尧循环标志物尧基因标签和其他遥鉴于GBM的高度侵袭性和复杂性袁临床上迫切需要深入研究可用于预后和预测的非侵入性生物标志物袁尤其是可用于早期诊断的标志物遥[关键词]胶质母细胞瘤曰生物标志物曰表皮生长因子受体变体芋曰1p/19q共缺失曰异柠檬酸脱氢酶突变曰O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化[中图分类号]R730[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2020冤02渊a冤-0055-04ResearchprogressesofbiomarkersofglioblastomamultiformeXIONGZhongkui1LANGJuan2WANGSiben11.DepartmentofOncologyRadiotherapy,ShaoxingSecondHospitalofZhejiangProvince,ZhejiangProvince,Shaoxing312000,China;2.DepartmentofPathology,ShaoxingPeople忆sHospitalofZhejiangProvince,ZhejiangProvince,Shaox鄄ing312000,China[Abstract]BiomarkersofGlioblastomamultiforme(GBM)playsanimportantroleindiseasediagnosis,efficacypredic鄄tionandprognosis.TherearefourtypesofbiomarkersforGBM:classicalbiomarkers,circulatingbiomarkers,genetagsandothers.InviewofthehighinvasivenessandcomplexityofGBM,thereisanurgenttoconductin-depthclinicalstudiesonnon-invasivebiomarkersthatcanbeusedforprognosisandprediction,especiallyforearlydiagnosis.itratedehydrogenasemutation;O6-methylguanine-DNAmethyltransferasemethylation[Keywords]Glioblastomamultiforme;Biomarker;Epidermalgrowthfactorreceptorvariant芋;1p/19qcodeletion;Isoc鄄WHO郁级袁是最常见且恶性程度最高的原发性颅内肿瘤袁占胶质瘤的一半以上遥GBM生长迅速袁短期内进展遥目前治疗模式包括外科手术尧放射外科尧外放疗尧化疗尧靶向治疗和生物治疗等遥尽管目前在诊断和治疗方面取得一定进展袁但患者的预后仍很差遥GBM的疗效很大程度上取决于肿瘤的分子特征袁了解患者的基因背景有助于制订诊疗决策[1]遥深入了解GBM的生物标志物将有助于GBM的诊断尧预后和预测袁本文对其研究现状及进展综述如下院1经典标志物1.1表皮生长因子受体变体渊EGFR冤v芋约50%的EGFR扩增携带EGFRv芋突变袁其来源于外显子2耀7的框内缺失渊in-framedeletion冤袁导致结构性的非配体依赖性受体活化遥EGFRv芋的预后价值存在争议遥研究发现袁EGFRv芋表达伴EGFR扩增[基金项目]浙江省基础公益技术应用研究计划项目渊LGF19H160016冤曰浙江省医坛新秀培养工程渊浙卫发[2015]70号冤曰浙江省绍兴第二医院青蓝人才培训工程渊绍二医发[2016]61号冤曰浙江省医药卫生科技计划项目渊2017KY677尧2019KY730冤遥[作者简介]熊中奎渊1976.3-冤袁男袁博士袁副主任医师曰研究方向院放射肿瘤学临床与基础研究遥胶质母细胞瘤渊glioblastomamultiforme袁GBM冤袁是预后差的标志物遥Montano等[2]发现袁初诊GBM接受肉眼下肿瘤全切术和标准放疗联合替莫唑胺渊Temozolomide袁TMZ冤化疗袁EGFRv芋表达患者获得更长总生存期渊OS冤遥EGFRv芋且Ki-6720%或更低尧EGFRv芋且磷酸酯酶与张力蛋白同源物渊phosphateandtensionhomologydeletedonchromosometen袁PTEN冤基因正常尧EGFRv芋且O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶渊MGMT冤甲基化患者预后更好遥尽管EGFRv芋似乎可作为一种药物靶点袁肿瘤疫苗rindopepimut仅在早期临床试验中显示出免疫效应和临床获益遥该疫苗的随机尧空白对照芋期临床试验因未获得生存获益而失败[3]遥尽管如此袁EGFR仍是有吸引力的分子靶床带来基于作用机制的联合治疗[4-6]遥1.21p/19q共缺失点袁目前正在进行的临床试验中袁新型EGFR抑制剂对突变型GBM具有更强效尧更特异性的作用袁可为临也不能指导制订特异性个性化诊疗方案遥但其特异性1p/19q共缺失不能直接用作经典的预测标志物袁高袁可作为一种有用的诊断标志物遥另外袁具有一定的预后价值袁多项研究显示与化疗依放疗的效果有关遥携带1p/19q共缺失患者生存期更长袁即使在肿瘤复发CHINAMEDICALHERALDVol.17No.4February2020后遥某些研究指出[7]袁1p/19q共缺失是少突胶质细胞瘤55窑综述窑渊oligodendroglioma袁OD冤的携带的早期分子改变袁存在于1/3GBM遥不是无进展生存期某些研究确定单独OD成分的GBM袁而不存在于无OD成分的渊progression-free-survival袁PFS冤1p/19q共缺失是OS袁而的预测指标遥1p/19q共缺失与PTEN缺失均为OS预测指标袁两者协同则可作为PFS的预测指标[8]但Qin等[9]认为袁1p/19q和PTEN并不是GBM的OS遥和PFS的显著独立临床预后指标袁1p/19q共缺失与OD的化疗敏感性和预后相关袁但是与携带OD成分的GBM无关遥1.3异柠檬酸脱氢酶渊IDH冤发性胶质母细胞瘤IDH野生型胶质瘤包括毛细胞星型细胞瘤和原CIMP继发性阴性袁不依赖于IDH细胞通路袁且G-G-CIMP+GBM遥与之相反肿瘤代表原神经基因表达亚型表现出IDH袁绝大多数突变渊G-CIMP+冤遥域级和芋级胶质瘤和袁多达通常发生87.5%于年轻患者IDH渊IDH1野生型胶质瘤比较初诊年龄36耀59外科切除获益具有相关性突变型恶性星型细胞瘤袁IDH岁突变型的预后更好冤遥与相同组织学级别渊WHO芋级和郁级[10]遥IDH1遥与IDH1野生型比较冤与袁肿瘤的增强和未增强部分突变型患者给予更激进的手术切除袁则预后更好遥而对于袁包括整个IDH1野生型患者即使切除未增强部分IDH袁未见预后获益[11]遥1.4MGMT突变型GBM患者的OS和PFS比野生型更长遥渊48%冤MGMT甲基化GBM渊75%冤遥和原发性启动子甲基化发生概率GBM渊36%冤比较袁袁更常见于继发性与低级别胶质瘤更好的PFS和MGMTOS遥因此甲基化患者MGMT启动子甲基化状态为袁使用烷化剂可获得目前最具相关性的预后指标之一袁并是烷化剂的疗效预测指标遥MGMT启动子甲基化是对老年GBM患者进行分层的预测标志物袁确定其应接受放疗或烷化剂化疗遥携带MGMT启动子甲基化的患者袁与接受单纯放疗比较袁接受TMZ化疗联合放疗的生存获益更多遥相反袁MGMT启动子未甲基化的患者袁不能从化疗获益袁无论初诊时与放疗同时使用袁还是挽救性治疗时使用遥因此袁建议老年GBM患者在临床决策前接受MGMT甲基化检测袁以确定是否应接受化疗遥MGMT启动子甲基化的复发性GBMGBM患者PFS和OS更长[12]径袁故需在常规临床实践中引入患者应根据MGMT甲基化状态接受不同治疗路遥MGMT标志物评估遥2循环标志物2.1长链非编码senseHOXGBM细胞增殖所需intergenic转录反义基因间RNARNA袁HOTAIR冤RNA渊HOX遥GBM患者血清在GBMtranscriptHOTAIR中失调anti鄄水平明袁且为56CHINAMEDICALHERALDVol.17No.4February2020中国医药导报2020年2月第17卷第4期显高于对照组遥将GBM患者从对照组鉴别出来的受试者工作特征曲线下面积为0.913袁灵敏度86.1%袁特异度87.5%袁cut-off值10.8遥HOTAIR表达与高级别脑肿瘤显著相关遥血清HOTAIR水平与肿瘤HOTAIR水平中等相关遥血清HOTAIR可作为GBM预后和诊断的新型生物标志物[13]2.2微小RNA渊MicroRNA遥袁miRNA冤循环miR-137和miR-485-3p是GBM患者的一种潜在的非侵入性标志物袁其下调提示预后较差[14-15]2.3蛋白质分子遥copine采用加权基因共表达网络分析技术MARVEL6尧透明质烷与蛋白聚糖连接蛋白袁研究发现2尧CKLF样[16]凝溶胶蛋白样成帽肌动蛋白和蛋白酶体亚单位跨膜结构域3尧N-Myc与STAT互动蛋白茁8可尧能GBM液体活检的潜在标志物遥2.4外泌体度高于健康对照组GBM患者向血浆中释放异质性胞外小体渊exosome冤袁脑转移患者和脑肿瘤的中枢外转袁其浓移遥术后血浆胞外小体浓度显著下降遥GBM荷瘤小鼠的血浆胞外小体浓度增加[17]胞外小体可用于GBM早期诊断遥运送遥如脑脊液胞外小体RNA和蛋白质的运送重要miRNA袁后者可作为标志物遥2.5循环肿瘤细胞渊circulatingtumorcell袁CTC冤在GBM疾病的全过程中不同取样时间点袁CTC细胞群的细胞数从2~23个细胞袁多形性且显著性坏死遥外泌体上58个肿瘤相关基因袁包括共济失调-毛细血管扩张突变基因尧减数分裂后分离基因2尧POLE基因尧腺瘤性结肠息肉基因尧exportin1渊XPO1冤尧铁转运蛋白受体基因尧Janus激酶2尧人表皮生长因子受体4基因和间变性淋巴瘤激酶基因[18]3基因标签遥使用差异表达分析袁研究者在训练数据库中鉴定出大量与胶质瘤肿瘤形成及恶性进展有关lncRNA袁在测试数据库中稳定表达遥研究者提出一种4基因标签袁其与GBM患者预后密切相关[19]确地预测PFS和OS袁遥35基因标签可准敏感度为遥63基因标签可有效预测不需要考虑肿瘤亚型和其他因素[20]0.948[21]GBM袁特异度为0.929袁4其他标志物遥4.1蛋白质类caudal冤D淤BICD1胞内重要的动力蛋白结合蛋白同源蛋白是一种动力蛋白接头蛋白基因编码的细胞骨架样双尾蛋白渊bi鄄tein冤袁复合体可将袁从而调控高尔基体囊泡向内质网转运Rab6连接到动力蛋白渊dynactin-binding袁作为细/动力蛋白结合蛋白pro鄄遥BICD1表达可预测GBM患者的预后和疗效[22]遥于凋亡抑制中国医药导报2020年2月第17卷第4期蛋白BIRC3是一凋亡相关基因袁其编码的蛋白可抑止细胞凋亡遥TCGA数据库中袁BIRC3基因表达增加是间质GBM区别于原神经GBM和经典GBM的一种显著而特异性生物标志物遥另外GBM患者组织芯片上袁BIRC3蛋白在肿瘤细胞壁特定位置表达高于血管周围遥GBM细胞上肿瘤乏氧通过HIF-1琢诱导BIRC3表达BIRC3遥pase表达在肿瘤乏氧区肿瘤异种移植遥选择性抑制BIRC3渊xenograft冤促进盂C-可逆转GBM细胞对乏氧微环境下放疗的抵抗通过加强活化cas鄄[23]遥细胞上表达均显著增加型凝集素结构域家族袁且与10GBM成员患者B在OSGBM明显负相组织和关遥敲除CLEC18B可抑制GBM细胞生长尧迁移和浸润袁而沉默CLEC18B则下调Wnt/茁-catenin信号通路活性CD49d测GBM是[24]遥进展的候选标志物GBM榆Cox患者proportional-hazardsPFS的一种独立因素回归分析显示[25]袁可作为预4.2酶类遥关于袁可作为一种预后标志物淤人端粒酶逆转录酶+茁袁并有可能作为治疗靶点与胶质瘤的临床特征有新型支链氨基酸转氨酶MR相关预后标志物1是[27]IDH1野生型GBM患者的[26]遥酶遥盂血清与类固醇调节激4.31转录因子可能是一种预后标志物[28]遥是嗅觉发育过程中必需的转录因子FEZ家族锌指1渊FEZfamilyzincFEZF1遥finger在胃肠肿瘤中1袁FEZF1冤袁高水平通过FEZF1DNA的胶质瘤患者预期生存期较短去甲基化发挥癌基因的作用遥遥表达实验研究中发现[29]胶质瘤细胞增殖袁FEZF1尧迁移尧通过激活侵犯并抑制细胞凋亡Akt-ERK通路促进遥5小结近十年来GBM的诊断尧疗效预测和预后标志物研究已经取得一定进展袁其中一部分还被用于药物研发遥鉴于GBM的高度侵袭性和复杂性袁临床上迫切需要深入研究可用于预后和预测的非侵入性生物标志物袁尤其是可用于早期诊断的标志物遥[1]WangtionofJ袁SumolecularHK袁Zhao[参考文献]biomarkersHF袁etinal.gliomasProgress[J].inBiochemtheapplica鄄Bio鄄[2]physMontanoRes芋inglioblastoma院prognosticN袁CenciCommun袁2015袁465渊1冤院1-4.T袁MartiniM袁etsignificanceal.ExpressionrevisitedofEGFRv[J].[3]Neoplasia袁2011袁13渊12冤院1113-1121.ChenPatientsR袁CohenWithHigh-GradeAL袁ColmanGliomas院Past袁Present袁andH.TargetedTherapeuticsin[4]tureAlifieris[J].CurrC袁TrafalisTreatOptionsDT.GlioblastomaOncol袁2016袁17渊8冤院42.Fu鄄genesisandtreatment[J].PharmacolTher袁2015袁152院63-multiforme院Patho鄄窑综述窑[5]82.LiX袁WuC袁ChenN袁etal.PI3K/Akt/mTORsignalingpath鄄[6]Sami2016袁7渊22冤院33440-33450.wayandtargetedtherapyforglioblastoma[J].Oncotarget袁ingA袁KarsyM.TargetingthePI3K/AKT/mTORsignal鄄1991-2002.advancespathwayinunderstandinginglioblastoma院novel[J].TumourtherapeuticBiol袁2013袁34渊4冤院agentsand[7]situSinghhybridizationVY袁ChackoG袁ChackoAG袁statusetinal.aFluorescencecohortofglialin[8]neoplasmsSabhaN袁Knobbe[J].NeurolforCB袁MagantiIndia袁2014袁62渊1冤院32-36.1p袁19qmutation袁1p/19qM袁etal.AnalysisofIDHnosisdeletion袁andPTENlossdelineates[9]col袁2014袁16渊7冤院914-923.inclinicallow-gradediffusegliomas[J].Neuroprog鄄On鄄QinencingJJ袁LiuZX袁WangJM袁etal.Prognosticfactorsforme院clinical袁immunophenotypic袁andclinicaloutcomesofmalignantglioblastomamulti鄄influ鄄AsianhybridizationPacJfindingsfor1p19qin816fluorescencechinesecasesinsituCancerPrev袁2015袁16渊3冤院971-977.[J].[10]Oncol袁2013袁14渊9冤院e370-379.oncologyWellerM袁PfisterinclinicalSM袁Wickpractice院aW袁newetalhorizon.Molecular[J].neuroLancet-[11]BeikoastrocytomasJ袁SukihaveasurvivalareD袁HessbenefitmoreKR袁amenableetal.associatedtoIDH1mutantmalignantresection[J].NeuroOncol袁2014袁16渊1冤院81-91.withsurgicalmaximalresectionsurgicaland[12]MethylationWellerM袁TabatabaiIsaStrongG袁KastnerPrognosticB袁etBiomarkeral.MGMTforPromoterfromBenefit[13]CancerProgressiveDose-IntensifiedTanRes袁2015袁21渊9冤院2057-2064.Glioblastoma院TheTemozolomideDIRECTORRechallengeTrial[J].ClininHOTAIRSK袁PastoriC袁PenasC袁etal.SerumlongnoncodinginglioblastomaasanoveldiagnosticandprognosticbiomarkerRNA[14]74.multiforme[J].MolCancer袁2018袁17渊1冤院aLipotentialHY袁LiYM袁LibiomarkerY袁etforal.humanCirculatingglioblastomamicroRNA-137is[15]WangRevMedPharmacolSci袁2016袁20渊17冤院3599-3604.[J].EurmiRZQ袁ZhangMY袁DengML袁etal.Lowserumlevel[16]glioblastoma-485-3ppredictspoorsurvivalinpatientswithofYangQ袁Wang[J].R袁WeiPLoSOne袁2017袁12渊9冤院e0184969.MolecularMechanismB袁WGCNAInvestigationetal.Candidate[J].BiomedforBiomarkersResGlioblastomaand2018院4246703.MultiformeUtilizingInt袁2018袁[17]OstiofExtracellularD袁DelBeneM袁RappaVesiclesinG袁Plasmaetal.ClinicalfromGlioblastomaSignificancePatients[J].ClinCancerRes袁2019袁25渊1冤院266-276.CHINAMEDICALHERALDVol.17No.4February202057窑综述窑418781949.中国医药导报2020年2月第17卷第4期[18]KrolI袁Castro-GinerF袁MaurerM袁etal.Detectionofcir鄄culatingtumourcellclustersinhumanglioblastoma[J].BrJCancer袁2018袁119渊4冤院487-491.[19]ChenG袁CaoY袁ZhangL袁etal.Analysisoflongnon-biomarkersinthetumorigenesisandmalignantprogres鄄[20]FataiAA袁GamieldienJ.A35-genesignaturediscrimi鄄natesbetweenrapidly-andslowly-progressingglioblas鄄ofthecancer[J].BMCCancer袁2018袁18渊1冤院377.MolMed袁2018袁41渊4冤院2070-2078.sionofgliomas[J].Oncotarget袁2017袁8渊40冤院67744-67753.tomamultiformeandpredictssurvivalinknownsubtypes[21]ZhangY袁XuJ袁ZhuX.A63signaturegenespredictionsystemiseffectiveforglioblastomaprognosis[J].IntJasapotentialbiomarkerforprognosisandpredictingre鄄sponsetotherapyinpatientswithglioblastomas[J].On鄄cotarget袁2017袁8渊69冤院113766-113791.sisofGlioblastoma[J].ASNNeuro袁2018袁10院1759091[25]ChoHR袁JeonH袁ParkCK袁etal.RadiogenomicsProfilingforGlioblastoma-relatedImmuneCellsRevealsCD49dsis[J].SciRep袁2018袁8渊1冤院16022.codingRNAexpressionprofilesidentifiesnovellncRNAExpressionCorrelationwithMRIparametersandProgno鄄[26]LiG袁ShenJ袁CaoJ袁etal.Alternativesplicingofhumantelomerasereversetranscriptaseingliomasanditsmod鄄Res袁2018袁37渊1冤院78.ulationmediatedbyCX-5461[J].JExpClinCancer[27]ChoHR袁JeonH袁ParkCK袁etal.BCAT1isaNewMR7渊1冤院17740.Imaging-relatedBiomarkerforPrognosisPredictionin[22]HuangSP袁ChangYC袁LowQH袁etal.BICD1expression袁IDH1-wildtypeGlioblastomaPatients[J].SciRep袁2017袁[28]LehrerS袁RheinsteinPH袁RosenzweigKE.GlioblastomaMultiforme院FewerTumorCopyNumberSegmentsoftheSGK1GeneAreAssociatedwithPoorerSurvival[J].[29]YuM袁YuS袁XueY袁etal.Over-ExpressedFEZF1Pre鄄ERKPathway[J].JMolNeurosci袁2018袁65渊4冤院411-419.CancerGenomicsProteomics袁2018袁15渊4冤院273-278.[23]WangD袁BerglundAE袁KenchappaRS袁etal.BIRC3isabiomarkerofmesenchymalhabitatofglioblastoma袁andaglioblastomahabitats[J].SciRep袁2017袁7渊1冤院9350.mediatorofsurvivaladaptationinhypoxia-driven[24]GuoRM袁ZhaoCB袁LiP袁etal.OverexpressionofCLEC18BAssociatesWiththeProliferation袁Migration袁andProgno鄄dictsaPoorPrognosisinGliomaandPromotesGliomaCellMalignantBiologicalPropertiesbyRegulatingAkt-渊收稿日期院2019-09-29本文编辑院刘永巧冤渊上接第54页冤[18]JiangXM袁QianXS袁GaoXF袁etal.ObstructiveSleepApneaAffectingPlateletReactivityinPatientsUndergo鄄渊Engl冤袁2018袁131渊9冤院1023-1029.ingPercutaneousCoronaryIntervention[J].ChinMedJ[19]LeeCH袁SethiR袁LiR袁etal.ObstructiveSleepApneaandCardiovascularEventsAfterPercutaneousCoronaryIntervention[J].Circulation袁2016袁133渊21冤院2008-2017.[20]LiY袁YangS袁ChenS袁etal.Patientswithsymptomsandcharacteristicsconsistentwithobstructivesleepapneaareatahigherriskforacuteandsubacutestentthrom鄄Disord袁2017袁17渊1冤院226.single-centercase-controlstudy[J].BMCCardiovasc[21]周生辉袁王晓袁范婧尧袁等.中/重度阻塞性睡眠呼吸暂[22]McEvoyRD袁AnticNA袁HeeleyE袁etal.CPAPforPre鄄Apnea[J].NEnglJMed袁2016袁375渊10冤院919-931.中华心血管病杂志袁2018袁46渊8冤院622-628.bosisafterpercutaneouscoronarystentimplantation院a[23]YuJ袁ZhouZ袁McEvoyRD袁etal.AssociationofPositiveMeta-analysis[J].JAMA袁2017袁318渊2冤院156-166.NEnglJMed袁2016袁375渊10冤院994-996.AirwayPressureWithCardiovascularEventsandDeathinAdultsWithSleepApnea院ASystematicReviewand[24]MokhlesiB袁AyasNT.CardiovascularEventsinObstruc鄄tiveSleepApnea-CanCPAPTherapySAVELives?[J].AirwayPressureonCardiovascularOutcomesinCoronaryApnea.TheRICCADSARandomizedControlledTrial[J].[26]高洁袁王荣国袁王立立.无创持续气道正压通气对阻塞[27]AngelMGM袁FranciscoCR袁Ferr佗nB袁etal.PrecisionMed袁2019袁7渊5冤院456-464.探究[J].中国循环杂志袁2019袁34渊1冤院72-76.AmJRespirCritCareMed袁2016袁194渊5冤院613-620.[25]PekerY袁GlantzH袁EulenburgC袁etal.EffectofPositiveArteryDiseasePatientswithNonsleepyObstructiveSleep性睡眠呼吸暂停综合征患者心脏亚临床功能障碍的停对急性心肌梗死患者预后影响的前瞻性队列研究[J].ventionofCardiovascularEventsinObstructiveSleepmedicineinobstructivesleepapnoea[J]LancetRespir渊收稿日期院2019-09-11本文编辑院王晓晔冤58CHINAMEDICALHERALDVol.17No.4February2020
