分子靶向治疗

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分子靶向治疗王奇璐

刘彦玲

（中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院，北京１０００２１）

分子靶向治疗（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ）即在分子水平上对肿瘤病因学、基因、受体等认识的深入而发展起来的治疗方法。靶向治疗药物即将肿瘤细胞内信号传导通路中一些关键分子的特定位点作为靶点，通过封闭受体抑制血管生成，阻断信号传导等达到抑制肿瘤细胞生长，并促使抑制肿瘤细胞凋亡的目的，在发挥更强抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞毒副作用，有的放矢地对肿瘤进行治疗［１］。

〔作者简介〕王奇璐教授１９５６年毕

业于山东医科大学医疗系，现为中国医学科学院、中国协和医科大学肿瘤医院内科教授、主任医师、原内科副主任，现任全国淋巴瘤研究委员会委员、全国癌症转移委员会委员，《中国现代医生》杂志编委、《实用肿瘤杂志》编委、《白血病》杂志编委、《中

西医杂志》编委。国际肺癌学会会员，中国癌症研究基金会理事，全国网络会诊专家组成员，享受特殊津贴。

王奇璐教授对肿瘤内科治疗，尤其是化疗有丰富的经验。擅长于恶性淋巴瘤、肺癌、消化系统肿瘤，乳腺癌等肿瘤的诊治。多年来应邀参加国内外国家人疑难病例的会诊，受到表彰。被聘为国内多所医院顾问。多次在国内外讲授肿瘤的综合治疗及化疗等内科治疗肿瘤的现状和进展。多次参加国内及国际会议，均作学术报告或主持会议。一直从事淋巴瘤综合治疗的研究工作。长期在西德Ｈａｎｎｏｖｅｒ医科大学、瑞典Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ皇家医学院及西班牙Ｖａｌｅｎｃｉａ肿瘤研究所进修与交流。是卫生部、中国医学科学院、肿瘤医院科研成果奖的参与者。以第一作者身份发表的文章５０余篇，并参加著书４０余部。主编了《恶性淋巴瘤的诊断与治疗》、《肿瘤《肿瘤科主治医生９８０问》科主治医生８００问》（第一版）、（第二版）、《肿瘤化疗、放疗１８０个怎么办》《肿瘤化（第一版）、《胃肠癌诊断治疗学》等疗、放疗２０１个怎么办》（第二版）、进修医师、硕士研究生等的培养，书；平时注重对年青医师、被收入国际名人录中。

的生活质量，获得较高的临床收益率，所以用无疾病进展生存期（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）及总生存期（Ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）来评价疗效较合理。

１

１．１

表皮生长因子受体［１－４］

表皮生长因子受体

（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）表皮生长因子受体

因其多条通路在肿瘤的发生发展中起重要作用，也成为肿瘤治疗中的重要靶点。ＥＧＦＲ在绝大多数正常细胞上均有表达，尤其是上皮来源的细胞，但其表达水平有很大差异，ＥＧＦＲ信号途径在正常细胞内受到严格。可是在恶性肿瘤细胞中，ＥＧＦＲ－ＴＫ可能被激活而过度表达，影响下游多条途径，促进细胞增殖、生长失控，也促进血管生长及扩散转移，抑制细胞凋亡。ＥＧＦＲ抑制剂就是要改变并逆转消除其失控状态，起到治疗作用。

实验及临床研究表明，在大部分实体瘤中，有ＥＧＦＲ的表达（ＮＳＣＬＣ）患者８０％￣９０％有ＥＧＦＲ及过表达，如在非小细胞肺癌

的表达，其中过表达为４５％￣７０％；头颈部鳞癌患者９０％以上有

ＥＧＦＲ表达；胰腺癌患者之ＥＧＦＲ表达为４１．６％。凡恶性肿瘤患

者ＥＧＦＲ过表达则恶性程度高，与转移播撒有明显的相关性，对化、放疗治疗反应不良，预后差。

１．２人表皮生长因子受体２（Ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＥＲ－２）

表皮生长因子受体家族，可分为４个亚型，ＥＧＦＲ、ＨＥＲ－２、

ＨＥＲ－３和ＨＥＲ－４。其中ＨＥＲ－２亦为一跨膜糖蛋白，其产物简称

为Ｐ１８５蛋白，或ＨＥＲ－２，为ＨＥＲ家族中重要成员，ＨＥＲ－２的结构与ＥＧＦＲ相似，与ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶区有９５％同源性，也均异二聚体，引发有跨膜酪氨酸激酶活性。其与配体结合，形成同、

磷酸化，激活酪氨酸激酶活性，影响一系列下游信号传导系统而致失衡。该基因的过度表达，与多种恶性肿瘤的发生发展有关；与肿瘤的恶性程度、转移、预后呈正相关。如乳腺癌患者之癌组织中即有２０％～３０％ＨＥＲ－２过表达，凡此类患者癌细胞增殖快，对治疗反应差，预后不好。

３

３．１３．２

常用的分子靶向治疗药物［１，５－４０］

分类（表１）吉非替尼［５－７］

吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，Ｌｒｅｓｓａ，易瑞沙，ＺＤ１８３９）为口服的小分

子ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂。实验室研究吉非替尼与多种化疗（ＤＤＰ，ＣＢＰ，ＰＴＸ，ＴＸＴ，ＡＤＭ，ＧＥＭ等），但在临床药有协同作用

应用中却未显示增加疗效、延长生存期的结果，所以至今该药与化、放疗联用尚在探索中。另外由于不同种族人群ＥＧＦＲ基因突变不同，亚洲患者居高。因而解释了亚洲人包括中国患者用吉非替尼疗效好，而西方患者则不能延长生存期，疗效差。临床研究（尤以肺泡细胞癌）之受益显示以亚洲人、女性、不吸烟、肺腺癌最大，有效率约１８％￣２７％，而稳定率约４０％￣６０％，受益率可高达

２疗效评价

分子靶向治疗药物不同于化疗药物，化疗药物以肿瘤缩小

评价疗效，即ＧＥＣＩＳＴ标准（ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤ）；而靶向药物既能使肿瘤缩小，又能更多地使肿瘤稳定，延迟复发且一般能保持较好

ＣＨＩＮＡＭＯＤＥＲＮＤＯＣＴＯＲ中国现代医生１

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表１

化学名

表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）酪氨酸激酶抑制剂

△△

２００８年５月第４６卷第１４期

常用分子靶向治疗药物

商品名

吉非替尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）厄洛替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）伊马替尼（ｉｍａｔｉｎｉｂ）

使其失活，阻止了细胞增殖分化的失控，而达到治疗慢性粒细胞白血病（ＣＭＬ）及胃肠间质瘤（ＧＩＳＴ）的目的。而且该药为选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常的细胞功能。临床研究表明，口服后吸收迅速，生物利用度９７％，其峰值在１￣２ｈ，半衰期１８￣２２ｈ，８１％伊马替尼或其代谢物在给药７ｄ内被清除。由肝代谢，粪排泄６８％，肾排泄１３％。该药于２００１年５月，被美国ＦＤＡ批准上市。

适用于：①慢性粒细胞白血病患者９５％具有Ｐｈ１染色体，它是慢粒诊治的重要指标，Ｐｈ１消除则达ＣＲ。治慢粒４００ｍｇ／ｄ，口（临床血液学ＣＲ）。②胃肠间质瘤，ｃ－ｋｉｔ（＋）者服，８８％达到ＣＨＲ

Ｂｃｒ－Ａｂｌ酪氨酸激酶抑制剂抗ＥＧＦＲ的单抗抗ＨＥＲ－２的单抗抗ＣＤ２０的单抗

血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＲ）抑制剂多靶点的抗肿瘤药

同时作用于ＥＧＦＲ和ｅｒｂＢ２两个靶点的重组人血管内皮抑制素小分子蛋白小体抑制剂其他

△△△

△

西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）

ｈ－Ｒ３

曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）

△△

利妥昔单抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）

△△

贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）

索拉非尼（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）舒尼替尼（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）

△

※

４００ｍｇ／ｄ，口服１￣３个月ＰＲ５４％，ＳＤ３４％，总获益达８８％。有报

道维持３年６个月无进展生存者。笔者也见到类似的长期稳定之患者。不良反应：多轻－中度，多可耐受，如下肢水肿（１９％）、皮（１５％）、消化道反应如恶心、呕吐、腹泻等（１２％）。疹

Ｌａｐａｔｉｎｉｂ

ｒｈ－Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ

△

硼替佐米（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）

ｍｙｌｏｔａｒｇ

△

１０％￣１５％的患者对格列卫有原发性耐药，有１８％的患者发

生继发性耐药。因可能耐药及价格昂贵之故，所以该药在国内除肿瘤较大、中高度恶性、肿瘤破溃等外，一般不做术后预防用药。

△

ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ

ｚｅｖａｌｉｎｂｅｘｘａｒ

△

３．５西妥昔单抗［１３，１４］

西妥昔单抗（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５，爱必妥）是一个重组

△

△

Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ

塞来昔布（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）

的人鼠嵌合单克隆ＩｇＧ抗体，可以竞争性与ＥＧＦＲ在胞外区特异性结合，影响了ＥＧＦＲ一系列作用，从而阻碍肿瘤细胞的侵袭、生长、转移、血管生成等，最终导致肿瘤细胞凋亡。另外西妥昔单抗还可调动免疫系统的抗肿瘤反应，进一步增加疗效。该药已经美国ＦＤＡ批准上市。

西妥昔单抗是唯一可逆转化疗药耐药的靶向药。该药与放疗、化疗有协同作用。该药单药４００ｍｇ／ｍ２输注２ｈ，半衰期９７ｈ，一般第三周达到血清稳态浓度。平均清除半衰期为１１４ｈ。

适用于：①大肠癌的二线治疗，尤其ＥＧＦＲ过表达的患者。现正进行大规模Ⅲ期临床试用。②晚期头颈部鳞癌。

（５０ｍＬ溶用法：首次４００ｍｇ／ｍ２，注意滴速，该药每瓶１００ｍｇ

液）一般需点滴半小时（用药前给Ｈ１拮抗剂，用药后至少观察总约需２ｈ。以后２５０ｍｇ／ｍ２，１次／周，直到病情进展或不能耐１ｈ）。

受毒副反应为止。

腹泻、恶心、呕吐，可对症处理。不良反应：常见有皮疹、

严重不良反应：①输液反应，如为轻度、中度，可减慢滴速，均可缓解。如严重输液反应（占３％，其中９０％发生于第一次用药者）则需停药处理。②肺毒性：间质性肺病。③皮肤毒性：如皮疹，感染等（Ⅲ度皮疹约４．９％，必要时停药治疗）。白血④其他：发热、病、肾衰、肺栓、脱水等。以上严重不良反应需停药处理。

注：△为已经美国ＦＤＡ批准上市；※由中国国家药品监督管理局批准上市

其他ＥＧＦＲ高表达的肿瘤，如头颈部鳞癌，晚期乳腺癌８０％以上。

等也获得较高的收益率。吉非替尼主要适用于ＮＳＣＬＣ二线治疗，也用于年老体弱者一线治疗。２５０ｍｇ１次／日，口服一个月即可见到是否获益，如果获益可继续用直到疾病进展或不能耐受的毒副反应为止。该药口服后生物利用度为５９％，在肝脏代谢，由粪便排出９０％，由尿排出在４％以内。２００３年美国ＦＤＡ批准吉非替尼为治疗ＮＳＣＬＣ患者之二、三线药物。

该药常见的不良反应为皮疹、腹泻等，发病率约２０％，多见于用药后一个月内，为可逆性，可对症处理；肝功异常、乏力、结膜炎、脱发及可逆性角膜炎等较常见，约占１０％；间质性肺病少（≤１％），如发生则很严重，必须停药治疗。见

３．３厄洛替尼［８－１０］

厄洛替尼（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，Ｔａｒｃｅｖａ，特罗凯ＯＳＩ－７７４）为一种口服的

小分子喹唑啉衍生物，可抑制ＥＧＦＲ酪氨酸激酶的活性，该药性能在某些方面与吉非替尼相似，如对ＥＧＦＲ高表达及不吸烟者，效果较好。但未见到因种族不同而有疗效差异的报道。

该药口服后６０％被吸收，血清峰值出现于４ｈ后，半衰期约

３６ｈ，７￣８ｄ后达到血清稳态。主要由肝脏代谢，粪便排出８４％，尿

适用排出８％。２００４年１１月美国ＦＤＡ批准用于ＮＳＣＬＣ的治疗。于化疗失败的晚期ＮＳＣＬＣ二线治疗，或用于年老及体弱患者的一线治疗，对肺鳞癌患者也可获得一定的受益率。另外厄洛替尼与吉西他滨联用治疗晚期胰腺癌收益率５７％，中位生存期比安慰组明显延长。不良反应：一般均能耐受。肺毒性：间质性肺病

３．６曲妥珠单抗［１５，１６］

曲妥珠单抗（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ，赫赛汀）是重组ＤＮＡ

人源化的单克隆抗体，９５％来自人和５％来自鼠的ＩｇＧ嵌合性单抗，在ＨＥＲ－２过表达的乳腺癌细胞表面Ｐ１８５糖蛋白为其作用靶点（ＨＥＲ－２高表达除乳腺癌外，在卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌、胃癌、大肠癌等均可过表达）。该药入体后能有选择地与Ｐ１８５糖蛋白结合，而产生抗肿瘤作用，另外该药能提高肿瘤细胞与化疗药的敏感性，而提高疗效。１９９８年被美国ＦＤＡ批准上市，与化疗联合用于晚期乳腺癌一线治疗。

药代动力学研究表明，该药体内半衰期长短与剂量高低不同有关，如１０ｍｇ为１．７ｄ，５００ｍｇ为１２ｄ。

０．６％，出现在用药后５￣９个月，需停药治疗；皮疹；痤疮；腹泻；肝

功异常等，除肺毒性外，均可对症处理，严重者需停药治疗。

３．４伊马替尼［１１，１２］

伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂ，Ｇｌｉｖｉｃ，Ｇｌｅｅｖｅｃ，格列卫，ＳＴＩ－５７１）是一

种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，是苯氨嘧啶的衍生物。该药能选择性抑制ｂｃｒ－ａｂｌ酪氨酸激酶及选择性抑制ｃ－ｋｉｔ基因突变，

２中国现代医生ＣＨＩＮＡＭＯＤＥＲＮＤＯＣＴＯＲ

２００８年５月第４６卷第１４期

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过１１０ｍｍＨｇ。④出现蛋白尿。⑤充血性心力衰竭。⑥血栓形成等。以上不良反应，严重则需停药处理。

适用于：乳腺癌，如ＨＥＲ－２高表达的早期乳腺癌的辅助治疗及ＨＥＲ－２高表达的晚期乳腺癌患者之治疗。单药有效率（ＣＢＰ）、紫杉醇等比单用ＣＢＰ＋紫杉醇２６％，如果与化疗联合卡铂

增加化疗疗效，据报道总有效率５２％∶３６％，中位无进展期为

３．９索拉非尼［２１，２２］

索拉非尼（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，Ｎｅｘｅｖａｒ，多吉美，Ｂａｙｅｒ４３９００６）是口服

１０．７个月∶７．１个月，Ｐ值分别为Ｐ＝０．０４及Ｐ＝０．０３，均有差异。

用法：该药与特制溶剂配成溶液加０．９％氯化钠２５０ｍＬ，缓慢静（ｋｇ・周），以后２ｍｇ／（ｋｇ・周），直至病情进展。不良反滴，开始４ｍｇ／

应：①过敏反应；②心脏毒性。

的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它具有双重的抗肿瘤作用，动物实验，索拉非尼有低－中度透过血脑屏障作用，且该药可与多种化疗药联用有协同作用，不增加毒副作用。

在多中心随机大样本，双盲，ＩＩＩ期临床研究，结果索拉非尼加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗的平均无进展生存时其主要不良反应，包括可逆的皮疹（４０％）、手间各为１６７ｄ︰８４ｄ。

（３０％）、腹泻（４３％）、高血压（１７％）、感觉神经变化足皮肤反应

（１３％），罕见４级不良反应。索拉非尼于２００５年１２月通过美国

３．７利妥昔单抗［１７，１８］

利妥昔单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，美罗华，ＭａｂＴｈｅｒａ，Ｃ２Ｂ８）是重组的

鼠／人嵌合型的单克隆ＩｇＧ１抗体，其主要作用靶点为ＣＤ２０受体，该受体存在于正常或非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）Ｂ淋巴细胞亚型中，ＣＤ２０受体有阻止细胞凋亡之作用，而利妥昔单抗入体后与

ＦＤＡ批准用于晚期ＲＣＣ的治疗。

适应证：①晚期肾细胞癌。②恶性黑色素瘤。③原发性肝癌。不良反应：皮疹、手足皮肤反应、腹泻、高血压、粒细胞减少、脱发、疲劳等，具可逆性，大多可耐受。

ＣＤ２０特异性结合，则产生Ｂ淋巴细胞溶解之免疫反应，能诱导Ｂ细胞凋亡，提高肿瘤对化疗的敏感性。利妥昔单抗１９９７年１１

月第一个被ＦＤＡ批准用于人类肿瘤的单克隆抗体，开始用于

ＣＤ２０阳性低度恶性的ＮＨＬ，有效率ＣＲ１４％、ＰＲ４６％、ＲＲ

近年来，利妥昔单抗与化疗ＣＨＯＰ６０％，平均缓解时间１３．４个月。

联合，用于ＮＨＬ弥漫大Ｂ型，总有效率７６％（ＣＲ５９％），２年总生存率６８．５％。不良反应为中性粒细胞减少，３￣４级８３％及３％的血小板减少等。利妥昔单抗的半衰期因剂量增加而延长，如

３．１０舒尼替尼［２３－２５］

舒尼替尼（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ，Ｓｕｔｅｎｔ，ＳＵ１１２４８）为口服多靶点小分子

抗血管生成和抗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂，通过特异性阻断其信号传导途径，而达到抗肿瘤的目的。该药口服后生物利用度良好，半衰期４０ｈ，５０ｍｇ／ｄ，连用４周休息２周，在多个治疗周期中未发现药物积蓄，试用观察未见到种族差异。２００６年１月，美国

３７５ｍｇ／ｍ２血浆半衰期为６８．１ｈ，如果剂量同前每周一次×４次时

血浆半衰期为１８９．９ｈ。

主要用于ＮＨＬ，Ｂ细胞型淋巴瘤，包括惰性Ｂ细胞型及弥漫耐药的患者。单药：利妥昔单抗３７５ｍｇ／ｍ２１次／大Ｂ型或复发、

周×４￣８周。与化疗联用：利妥昔单抗＋ＣＨＯＰ（每２１天为一周第２２天、第４３天、第６４天、第期）。于化疗每周期前即第１天、

第１０６天，用利妥昔单抗，每次用药前用抗组织胺药，以防８５天、

发热、寒战、头痛、恶过敏反应。不良反应多可耐受，如过敏反应、心、乏力等。严重则需停药治疗。

ＦＤＡ批准舒尼替尼用于免疫治疗失败的转移性肾细胞癌

（ｍＲＣＣ）的二线治疗。

舒尼替尼作为一线治疗ｍＲＣＣ的多中心Ⅲ期随机临床试用，共７５０例随机分入舒尼替尼组与α－干扰素组，前者用药方法同前，持续６个月左右；后者用α－干扰素９００万ｕ皮下注射

３次／周，连续４个月左右，结果两组之中位治疗到进展时间

（ＴＴＰ）各为１１个月、５个月，两组客观缓解率各为３１％、６％，Ｐ＜所以舒尼替尼组０．００１；３￣４级不良反应在乏力则各为７％、１２％。生活质量高于α－干扰素组，Ｐ＜０．００１。

另经临床研究发现舒拉替尼在其他晚期恶性肿瘤中取得疗肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠效，如神经内分泌瘤、

癌等。舒尼替尼适用于转移性肾细胞癌及格列卫治疗失败的晚期胃肠间质瘤患者。用法：５０ｍｇ１次／日，连用４周，休息２周为一周期。不良反应：主要剂量性毒性为乏力、衰弱，约在用药后１０￣１５ｄ出现，停药后可恢复。常见不良反应如乏力、恶心、腹泻、口腔炎、中性粒细胞减少、贫血等，另外有皮肤反应、血小板减少、高血压、血肌酐升高等。

３．８贝伐单抗［１９，２０］

贝伐单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ａｖａｓｔｉｎ）是重组的人源化ＩｇＧ１单克

隆抗体。其主要作用靶点为血管内皮生长因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）。实验表明ＶＥＧＦ与相应受体结

合，可使内皮细胞增殖，新生血管形成，促使瘤灶生长。而贝伐单抗入体后能针对性的与ＶＥＧＦ结合，减少内皮细胞生长，减少新生血管生成，从而抑制瘤灶及转移灶生长，达到治疗肿瘤的目的。

贝伐单抗的半衰期大约２０ｄ，其清除率随体重、性别、肿瘤负荷而异；使用剂量也不需按年龄、性别调整。至今尚无肝肾功能受损的报道。临床试验表明，该药与化疗联用，有增加化疗疗效的作用。贝伐单抗于２００４年经美国ＦＤＡ批准用于晚期结直肠癌患者的一、二线治疗。

贝伐单抗与化疗联合应用治疗ＮＳＣＬＣ患者，用法：贝伐单抗１０ｍｇ／ｋｇ每两周一次或１５ｍｇ／ｋｇ每三周一次静滴，直到疾病好转。注意必须用生理盐水稀释至１００ｍＬ以上，缓慢静滴。首次

３．１１Ｌａｐａｔｉｎｉｂ［２６，２７］

（ＧＷ５７２０１６）是一种口服的喹唑啉衍生物，可同时Ｌａｐａｔｉｎｉｂ

作用于ＥＧＦＲ和ＨＥＲ－２两个靶点，为双重酪氨酸激酶抑制剂。一线单药治疗ＨＥＲ－２阳性的进展期乳腺癌患者，有效率为

２８％。在２００６年第４２届ＡＳＣＯ会议上，Ｌａｐａｔｉｎｉｂ被认为是治疗

曲妥珠单抗耐药的ＨＥＲ－２阳性乳腺癌的有效药物。而且与曲妥珠单抗联用对曲妥珠单抗耐药的进展期或转移性乳腺癌也有效。临床研究与三苯氧胺或其他内分泌药联用，可取得一定疗效。该药已于２００７年３月美国ＦＤＡ批准上市。

９０ｍｉｎ以上，以后不能少于３０￣６０ｍｉｎ／次。另注意手术后２８ｄ内

不能使用。有严重心血管疾病者慎用。

不良反应：①输液反应、疼痛、腹泻、白细胞减少等。②出血或表现鼻出血，但肺出血少见。③高血压：有半数舒张压升高超

ＩＩＩ期临床多中心研究表明Ｌａｐａｔｉｎｉｂ对ＥＧＦＲ高表达的晚期ＣＨＩＮＡＭＯＤＥＲＮＤＯＣＴＯＲ中国现代医生３

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肾细胞癌（ＲＣＣ）患者能延长生存期，如４１７例对免疫治疗失败的

２００８年５月第４６卷第１４期

该药与放射治疗（放疗）联合治疗晚期头颈部肿瘤能增加放疗敏感性而有协同作用，且不良反应轻微，不增加放疗之毒副反应。头颈部肿瘤鳞癌多见，ＥＧＦＲ过表达在６０％以上。

对ｈ－Ｒ３与放疗联合，治疗初治的ＩＩＩ、ＩＶ期鼻咽癌多中心，随机对比的ＩＩ期临床研究，单放组６７例、联合治疗组７０例，两组均接受根治性放疗７０￣７６ＧＹ，联合组放疗期间，同时给予

ＲＣＣ患者随机分为Ｌａｐａｔｉｎｉｂ治疗组和激素治疗组，其中ＥＧＦＲ高

表达者中位生存期各为４６周、３７．９周，Ｐ＝０．０１９，有差异。适用于晚期乳腺癌，尤其是曲妥珠单抗耐药的ＨＥＲ－２阳性乳腺癌患者可试用。另可试用于ＥＧＦＲ高表达的晚期ＲＣＣ患者。用法：试用量皮疹、恶６５０￣１６００ｍｇ／ｄ口服。不良反应：多可耐受，常见有腹泻、心、乏力、左心室射血分数下降（１．６％）等。该药还需深入研究。

ｈ－Ｒ３１００ｍｇ／次，１次／周，静脉点滴，每次大于１ｈ，治疗后第５

周评价疗效，联合组９０．２％，明显高于单放组４３．１％（Ｐ＜０．０１），疗后第１７周，则联合组９３．４％，单放组５２．３％（Ｐ＜０．０１）。同样不良反应轻微，即发热３／７０例，最高３９℃、血压下降（最低皮疹１／７０例、恶心１／７０例。同样未增加放疗８０／５０ｍｍＨｇ）２／７０例、

毒副反应。认为ｈ－Ｒ３是安全有效，与放疗有协同作用的生物制剂。该药已经美国ＦＤＡ批准上市。

另外，ｈ－Ｒ３试用于治疗脑神经胶质瘤（加或不加放疗）、原脑转移癌、乳腺癌、宫发性肝癌、胃癌、食管癌、前列腺癌、ＮＳＣＬＣ、颈癌等。ｈ－Ｒ３适用于晚期头颈部肿瘤多与放疗联合。用法：

３．１２重组人血管内皮抑制素［２８］

重组人血管内皮抑制素（ｒｈ－Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ＹＨ－１６；恩度ＴＭ，

）为血管抑制类生物制品，其主要作用于血管内皮ＥＮＤＯＳＴＡＲＴＭ

细胞，影响供应肿瘤血管的生成，抑制了肿瘤细胞增殖，达到抑制肿瘤生长和转移。

恩度

ＴＭ

的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床均由中国医学科学院肿瘤医院，

ＴＭ

国家药品临床研究基地（ＧＣＰ）中心及组织国内多个中心协作完成。已由国家药品监督管理局批准恩度

此外恩度恩度

ＴＭ

ＴＭ

联合ＮＰ（ＮＶＢ、ＤＤＰ）

方案，用于治疗晚期初治或复治的ＮＳＣＬＣ患者的治疗。

对多种实体肿瘤的生长、血行播撒等均有抑制

作用。而且，该药安全有效，增加剂量疗效并不增加。

与化疗联合，随机双盲ＩＩＩ期临床试用晚期ＮＳＣＬＣ

ＴＭ

ｈ－Ｒ３１００ｍｇ＋生理盐水２５０ｍＬ静滴不少于１ｈ，１次／周×８周同

时放疗。不良反应轻微，可对症处理。国外曾报道［２６］给４００ｍｇ／次，有一例Ⅲ度嗜睡，需注意。

患者，可评疗效的４８６例中，恩度（第７．５ｍｇ／ｍ２静滴２ｈ，１次／ｄ３．１５（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）［３４］Ｍｙｌｏｔａｒｇ

１￣１４天），ＮＶＢ２５ｍｇ／ｍ２静滴（第１、５天），ＤＤＰ３０ｍｇ／ｍ２静滴

（第２、（剂量用法同前）＋安慰剂３、４天）为联合组，另ＮＶＢ＋ＤＤＰ（第１￣１４ｄ）为对照组，两组均每２１天为一周期，结果两组有效率各为３５．４％、１９．５％，受益率７３．２９％、６４．０２％，中位生存期各为

２０００年批准上市的药物，将抗生素ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ连接到

（＋）、年高体弱不宜强ＣＤ３３Ｉｇ４抗体上的单克隆抗体，用于ＣＤ３３

（ＡＭＬ）患者。正在进行ＩＩＩ期临床烈化疗的急性髓细胞性白血病试验中。

１４．８７个月、９．９０个月，Ｐ值依次为Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．００１，

均有差异。表明恩度

ＴＭ

３．１６（Ｃａｍｐａｔｈ）［３５］Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ

该药是人源化单克隆抗体，作用靶点为ＣＤ５２阳性的，难治性

与ＮＰ联合，有协同作用，且不增加化疗

不良反应，并可提高患者生活质量，如果停止化疗后，继续使用该药，则延长使用周期也能延长患者生存时间。

适用于初治或复治晚期ＮＳＣＬＣ。用法：该药为静脉给药

（ＣＬＬ），注意不良反应，如输液反应，机会感慢性淋巴细胞白血病

染等。该药于２００１年５月被ＦＤＡ批准上市，用于难治的ＣＬＬ。

３．１７（９０Ｙ－ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ）［３６］Ｚｅｖａｌｉｎ

７．５ｍｇ／ｍ２，加入２５０￣５００ｍＬ生理盐水中滴注３￣４ｈ，１次／ｄ，第１￣１４天，休一周再进行下一周期，与ＮＰ联用×４周期，亦可适当

（发生率６．３８％）；②消延长该药使用时间。不良反应：①心脏反应化系统反应；③皮肤及附件。注意事项：①有过敏史者慎用。②有心、肾功能不全者慎用。③有高血压者慎用。

Ｚｅｖａｌｉｎ是放射性核素９０Ｙ结合ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ复合物，属人／

鼠单克隆抗体类，用于ＣＤ２０（＋）的滤泡性，低度恶性Ｂ细胞来源的ＮＨＬ，和ＣＬＬ。该药为２００２年经美国ＦＤＡ批准第一个上市的放射免疫耦联物。

３．１８（Ｉ１３１－ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）［３７，３８］Ｂｅｘｘａｒ

３．１３硼替佐米［２９－３１］

硼替佐米（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ，万珂，Ｖｅｌｃａｄｅ）是一种小分子的蛋白酶

Ｂｅｘｘａｒ是一种Ｉ１３１标记的抗ＣＤ２０鼠源性抗Ｂ１单克隆抗体，

用于ＣＤ２０（＋）的难治的低度恶性或突变的ＮＨＬ，用该药复发后再次给ｂｅｘｘａｒ仍有效。该药２００３年６月ＦＤＡ批准上市。

小体抑制剂，能选择性抑制蛋白酶小体的苏氨酸蛋白酶等，影响细胞而使凋亡。由于该药治疗多发性骨髓瘤（ＭＭ）患者见效快，疗效高，副作用较轻，病人耐受性好，而在２００４年５月被美国

３．１９（ＨｕＭａｘ－ＣＤ４）［３９］Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ

Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ是一种人源性单克隆抗体，２００６年２月美国ＦＤＡ批准其治疗皮肤Ｔ细胞淋巴瘤的抗ＣＤ４抗体。试验中该药

具明显疗效，不良反应小。目前已进入临床试用。（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）［４０］３．２０塞来昔布

塞来昔布是一种选择性ｃｏｘ－２抑制剂，而胰腺癌组织中

ＦＤＡ批准为治疗复发的，难治的ＭＭ。文献报道６００余例中，有效

率为６６％￣８８％，可单一用药，也可与地塞米松联用。此外该药也试用于ＮＨＬ及ＮＳＣＬＣ患者。用法：１ｍｇ￣１．３ｍｇ／ｍ２第１、４、８、１１天静脉注射，或加地塞米松等联用，每２１天为一周期，共８个周期或再多一些。不良反应：患者多可耐受，主要副反应为血小板减少、周围神经病变、腹泻、上消化道不适和乏力等。

ｃｏｘ－２阳性表达率为３６％，与阴性表达患者比较，其预后差。该药

与化疗联合，治疗晚期胰腺癌患者，取得一定疗效，临床受益率

３．１４ｈ－Ｒ３［３２，３３］

ｈ－Ｒ３是一种ＩｇＧ１型人源化单克隆抗体，其特异性阻断ＥＧＦＲ及其介导的信号传递，是酪氨酸激酶的抑制剂，影响了肿

瘤细胞增殖，促使肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤细胞新生血管生成。

５４．７％，对患者显示减轻了化疗的不良反应。

（参考文献略，如有需要请与作者联系）

———感谢刘骅、孙娜同志对本文的热情帮助

４中国现代医生ＣＨＩＮＡＭＯＤＥＲＮＤＯＣＴＯＲ