强化他汀类药物治疗在ACS患者中应用的利与弊

与弊

作者：医心网 更新时间：2007-12-13 10:15:09

随着血脂异常和冠心病关系的日益明了，调脂干预已经成为冠心病防治的主要策略，也是急性冠脉综合征药物治疗的一个重要方面。但是LDL-C是否降得越低越好、越低受益越大、冠心病高危患者是否要降到LDL-C＜70mg/dl甚至更低，以及是否要选用大剂量的他汀类药物以实现LDL-C的目标值等方面尚存在较多争议，值得进一步思考。

 支持数：233 利大于弊  支持数：173 弊大于利  支持数：0 

正方 急性冠脉综合征强化降脂的循证之路

北京安贞医院心肺血管疾病抢救中心 程姝娟 急性冠脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，形成继发完全或不完全性血栓为病理基础的一组临床综合征，涵盖了从不稳定心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）到ST段抬高心肌梗死（STEMI）等多种临床情况，患者死亡危险明显增高。 从最早的Framingham研究揭示高胆固醇是冠心病的重要危险因素，到上世纪90年代以来的一系列大规模临床试验证明，积极进行降脂治疗尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能够有效改善患者的预后。充实的循证医学证据，确立了调脂治疗在冠心病治疗中的地位。他汀类药物作为目前降低LDL-C疗效最强的药物，无疑承担起了调脂治疗的重任。2001年发表的ATPIII提出了根据患者危险分层进行调脂治疗的概念，而2004年ATPIII补充报告中，进一步建议将高危患者的LDL-C降低至2.6mmol/L以下，对于部分患者尤其是极高危患者，如急性冠脉综合征可降低至1.8mmol/L以下，从而明确提出了冠心病高危和极高危患者需要进行强化降脂治疗的概念。 强化降脂概念一经提出，即引起广泛关注，质疑之声时有耳闻。然而，回顾强化降脂的循证之路，我们会深刻地理解ACS患者强化降脂的重要性和必要性。 一. 强化降脂的循证学序幕 2002年发表的心脏保护研究（Heart Protection Study, HPS）是迄今为止规模最大的血脂研究。通过对20,536例冠心病及心血管病高危患者进行5年干预随访发现，LDL-C水平高于135mg/dl、116～135 mg/dl及低于116 mg/dl三组患者的血管事件风险分别降低19%、26%和21%，表明对于血脂水平正常或较低，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≤2.6mmol/L（100mg/dl）的高危患者，应用辛伐他汀40mg调脂治疗仍能进一步获益。这一结论揭开了强化降脂治疗的序幕。 二. ACS患者强化降脂的硬终点循证学证据 1.积极

降脂治疗减少心肌缺血事件研究（Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering, MIRACL） 这是首次评价ACS患者应用他汀类药物减少早期再发性缺血事件的大规模、前瞻性、随机双盲对照性研究。3,086例不稳定性心绞痛或无ST段抬高的急性心肌梗死住院患者，于住院96小时内随机分为阿托伐他汀（80 mg/d）治疗组和安慰剂组，平均观察16周。结果显示：阿托伐他汀治疗组使LDL-C平均降至1.9 mmol/L，而且显著降低临床事件（死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并需要住院治疗的主要联合终点）（P=0.048）。研究首次证明急性冠脉综合征患者早期、快速、强效降脂治疗可显著减少心肌缺血事件的发生。由于采用的是临床“硬终点”评价，获益证据确凿。 2.普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗感染治疗－心肌梗死溶栓22（Provastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22, PROVE IT-TIME 22） 试验共入选4,162例ACS患者，随机分入常规降脂组（普伐他汀40mg/d）或强化降脂治疗组（阿托伐他汀80mg/d），平均随访24个月。结果显示，与标准剂量普伐他汀组相比，强化降脂治疗组的LDL-C降低至1.61mmol/L(62mg/dl)，死亡和主要心血管事件（心肌梗死、需要再住院治疗的不稳定心绞痛、血运重建及脑卒中）的绝对风险降低3.9％而相对风险降低16%(P＜0.005，并且持续两年。研究结果另外一个重要方面是，在接受了经皮冠脉介入治疗及大量使用二级预防药物后,强化降脂治疗在早期(＜30天)即可获益。该研究的结论是，对于急性冠脉综合征患者，强化降脂治疗在早期及晚期减少重大心血管事件方面均优于常规治疗。 3.A到Z试验（A to Z Study） 是比较ACS早期启动强化降脂方案与延迟保守降脂方案疗效和安全性的研究。4,497例ACS患者随机分入辛伐他汀强化治疗组与保守治疗

组，进行随访2年。结果显示，早期强化组与延迟一般组相比，复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中）的发生率为14.4％比16.7%( P=0.14)，心血管死亡为4.1％比5.4％（P＝0.05）；治疗前4个月两组无差别，而4个月后早期强化组优于一般组（P＝0.02）。虽然结果未达到预期终点目标，但早期启动积极降脂方案趋向于有益。 4.强化降脂治疗进一步减少临床终点试验（the Incremental Decrease in endpoints through Aggressive Lipid lowering trial, IDEAL）ACS亚组分析 IDEAL研究旨在评价阿托伐他汀强化降脂治疗与辛伐他汀标准治疗相比改善高危患者临床结局的效果。对其中999例随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者进行亚组分析发现：强化治疗组主要终点事件（冠心病死亡，急性心肌梗死或心脏骤停）有下降的趋势（P=0.07），未达到统计学差异；而非致命性心肌梗死发生率显著降低（6.0% vs.7.2%，P=0.02）；强化治疗组二级终点事件的发生率显著低于常规组（533 vs. 608，相对危险减少13%，P=0.02）。IDEAL-ACS亚组分析提示：ACS患者应进行长期强化他汀治疗； LDL-C降得更低更好，强化治疗安全可靠。 5.ARMYDA-ACS研究 ARMYDA-ACS研究纳入171例NSTE-ACS患者，为多中心、前瞻性、随机、对照试验。治疗组（n=86）于术前12小时给予阿托伐他汀80 mg，然后在PCI术前即刻再给予40mg阿托伐他汀，对照组予安慰剂（n=85）。PCI术后，所有的患者均接受40 mg/d的阿托伐他汀长期治疗。主要终点指标：30天后发生严重心脏不良事件的比例（包括死亡、心肌梗塞、进行血运重建）。对研究结果进行多因素分析发现，PCI术前予阿托伐他汀治疗，发生心血管并发症的危险降低88%（OR：0.12，95%CI:0.05－0.50，P=0.004）。ARMYDA-ACS研究最重要的发现在于：短期术前大剂量使用阿托伐他汀（80mg），可以减少行PCI的ACS患者的心肌损害并改善患者的预后终点。 三. ACS患者强化降脂的替代终点循证学证据 强化降脂的益处来自于血胆固醇尤其是LDL-C的降低，也归功于其稳定斑块并逆转斑块进展。 1.积极降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究

（Reversal of Atherosclerosis with Agggressive Lipid Lowering, REVERSAL） 该研究首次应用血管内超声方法测定冠状动脉粥样硬化斑块总体积变化，评价强化降脂治疗对斑块消退的作用。6例冠心病患者用阿托伐他汀80mg/d强化降脂治疗，以普伐他汀40mg/d常规降脂作为阳性对照。强化调脂组对LDL-C的降低作用显著优于常规调脂组（46% vs.25%），对CRP的降低作用也更显著(36% vs.5%)。强化调脂组冠脉粥样斑块总体积减少0.4%，常规调脂组斑块总体积增加2.7%，两组间有显著差异（P＝0.02）。该研究表明，强化调脂治疗对动脉粥样硬化病灶进展具有显著的延缓作用，这一试验结果为强化降脂治疗能够阻断动脉硬化的进展提供了最直接的证据。

2.ASTEROID研究 采用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷作用的试验。该研究纳入507例进行冠状动脉造影的患者，结果显示，强化治疗使主要疗效参数—动脉粥样斑块体积变化百分比的中位值平均降低了0.79%（P＜0.001），%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时病变严重的10mm节段的患者，动脉粥样斑块总体积的变化中位值百分比下降了9.1%（P＜0.001），78%患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退，从而证实了强化降脂能够逆转冠状动脉粥样硬化斑块。 他汀类强化降脂可以更大幅度地减少动脉炎症。2004年Nissen在《JAMA》杂志上对A-to-Z、MIRACL和PROVE IT三项研究进行分析发现，ACS患者因他汀治疗而带来的获益并不能单以LDL-C的降低来解释，可能还与他汀的抗炎作用有关。在A-to-Z研究、MIRACL 和PROVE IT研究中早期事件的降低分别为0、16%和18%。然而有趣的是，三个研究中早期LDL-C降低水平组间无差异，而CRP的组间差异却存在不同（分别为17%、34%和38%），因此，认为阿托伐他汀降低CRP的作用可能可以解释阿托伐他汀较其他他汀在较短的时间内更显著地减少临床事件。 回顾强化调脂研究的发展历程，其确凿的获益证据及良好

的安全性有目共睹。不同国家和地区均因此而重新修订了冠心病及血脂异常防治指南（表1），强调了强化降脂在ACS中的重要性，也标志着强化降脂时代的来临。遵循循证医学的证据，对适宜的患者进行早期而积极的强化降脂治疗，使患者能够最大程度地获益，医务工作者责无旁贷。 表1、不同国家CHD和血脂异常防治指南中高危患者LDL－C的目标值－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－发表日期 指南 适用人群 LDL-C目标值－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 2004年 ATPⅢ补充报告 极高危者 ＜1.8mmol/L ＜1.8mg/dl 2006年 美国CHD二级 预防指南 所有CHD及其他 动脉粥样硬化患者 ＜2.6 mmol/L或＜1.8mmol/L ＜100mg/dl或＜1.8mg/dl 2007年 欧洲心血管疾病 预防指南 极高危者 ＜2.5mmol/L或＜2.0mmol/L ＜100 mg/dl或＜80mg/dl 2007年 中国成人血脂异常 极高危者 ＜2.07mmol/L ＜80mg/dl 防治指南 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－极高危者包括急性冠脉综合征患者或缺血性心血管疾病合并糖尿病患者

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反方 急性冠脉综合征患者应用强化他汀类降脂治疗的弊处

广州省人民医院心内科 李光 急性冠脉综合征包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛，是易造成致死和致残的严重心血管事件。降脂治疗是急性冠脉综合征药物治疗的一个重要的方面。尤其是强化降脂降低心肌缺血试验（MIRACL）的结果发布，急性冠脉综合征早期应用他汀类强化降脂治疗可减少心源性死亡、非致死性心肌梗死、心脏停搏或心绞痛恶化住院的联合终点危险。但是随着TNT以及A to Z、PROVE-IT等大规模临床多中心的研究结果的公布，对于急性冠脉综合征患者早期应用他汀类降脂治疗出现了争论。尽管心肌梗死和脑卒中均显著减少，但所有原因的死亡并无减少，非心血管原因的死亡却在强化降脂组有增加的趋势。TNT以及PROVE-IT研究均显示，对已经获得比较完善的抗冠心病治疗（抗血小板、β受体阻滞剂、ACEI及冠状动脉血运重建）的患者，与标准降脂治疗相比，更加积极强化的降脂治疗并不能显著减少心血管死亡及总死亡事件。强化降脂治疗的不良反应主要涉及到他汀类药物所引起的肝肾功能不全以及肌毒性和神经系统损害等方面。另外对于急性冠脉综合征患者需要多种药物综合治疗，因此药物联合应用也了强化降脂

治疗的应用。 他汀类药物产生肝毒性的机制有多种因素，主要影响肝脏细胞的能量代谢障碍和细胞膜的通透性。与服用他汀类药物有关的肝脏异常有两种类型，一是无症状性的剂量依赖性的转氨酶水平升高；另一类是少有的肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积性或混合性肝损害。以往资料表明，服用他汀类药物通常有0.5%～2.0%的患者发生肝脏转氨酶升高，且呈剂量依赖性。接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，转氨酶（ALT或AST）升高＞3×ULN的比率＜1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%～3%。 虽然研究表明，ALT/AST＞3×ULN常呈一过性，70%患者转氨酶将自然恢复。但是如果同时伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高、凝血酶原时间延长，预示肝脏毒性发生。TNT以及PROVE-IT研究中均显示阿托伐他汀80mg治疗后，肝功能损害（转氨酶升高＞3倍正常值上限）的比例是标准治疗组的３倍。临床实践中报道他汀治疗患者肌肉症状发生率为0.3%～33%。FDA不良事件报告系统（AERS）资料统计显示，每百万处方肌病报告率是0.3～2.2例，横纹肌溶解为0.3～13.5例。他汀相关肌病和横纹肌溶解是类效应，肌毒性随着单一他汀剂量增加发

生率增高，辛伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀剂量倍增时肌损害发生率明显增加。急性冠脉综合征患者中比较辛伐他汀80mg与20mg的A to Z研究提示，更加强化的降脂治疗可显著增加骨骼肌病变的危险。2001年强力的西立伐他汀就是因为使用较大剂量引起骨骼肌溶解导致死亡而撤出市场。ACC/AHA/NHLBI关于他汀安全性的建议已经明确指出增加肌病和横纹肌溶解的危险性因素有：70岁以上的老年人、肾功能损害（肌酐清除率＜30mg/dl）、肝功能损害、与CYP3A4抑制剂或底物合用，并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性。 强化降脂必须用大剂量他汀（常规剂量的8倍）才能使LDL-C大幅下降，从而进一步带来临床益处（PROVE－IT、TNT）。所有他汀类药物的标准治疗剂量均不能做到强化降脂。而他汀不良反应的发生呈剂量依赖性，随药物使用剂量增加而上升。无论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危险性都与剂量有关。辛伐他汀80mg/d肌病发生率多于40mg/d。瑞舒伐他汀80mg/d剂量横纹肌溶解比例明显高于洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀,而≤40mg/d剂量则无差异。 降脂治疗只是冠心病药物治疗的一个方面，尤其是急性冠脉综合征患者，需要多方面的药物综合治疗。绝大多数他汀类药物均通过肝脏细胞色素P450同工酶3A4通路代谢（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀），氟伐他汀主要通过2C9少部分通过3A4代谢，罗苏伐他汀通过2C9和2C19代谢。普伐他汀是唯一不通过细胞色素P450代谢的他汀类药物，任何影响细胞色素P450同工酶活性的药物均可能导致严重后果，尤其是贝特类降脂药物以及华法林、洋地黄类强心药、胺碘酮等均可通过影响细胞色素P450同工酶导致体内他汀类药物水平升高。对于合并心功能不全、房颤或者其他心律失常的ACS患者，应用他汀类药物进行强化降脂治疗使其他的药物治疗存在顾虑。辛伐他汀80mg肌病发生率0.061%，但与维拉帕米联用发病率为0.63%；辛伐他汀80mg与胺碘酮合用肌肉损害的发生率可高达6%。 尤其是高龄患者、低体重或肝肾功能不全以及糖尿病的患者，在应用他汀类强化降脂治疗的时候要更加慎重。 目前有多项研究比较了强化降脂和常规降脂对冠心病患者的预后差异,包括PROVE IT-TIMI 22试验、A to Z试验、TNT和IDEAL试验。这些研究都证实高危患者强化降脂获益更多,但这种受益是建立在应用较高剂量的他汀类药物(花费较高)以及较大的药物不良反应(带来风险较高)基础上的。另一方面强化降脂造成过低的LDL-C有可能给人体造成损害。罗素伐他汀就是一种强效他汀，相比传统的他汀类药物，降LDL-C的作用更强。文献报道，服用罗素伐他汀过度降低LDL-C后不良事件报告率显著高于同期辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀。由此有学者质疑强效他汀类药物治疗后不良事件的增加是否与LDL-C的过度降低幅度相关？过度降低LDL-C可能对患者不利。TNT、IDEAL研究的结果均显示大剂量阿托伐他汀治疗虽然减少了部分心血管事件，但是冠心病的总死亡率并没有降低。 因此临床医师在选择强化降脂时,需要权衡风险、费用与受益。冠心病尤其是急性冠脉综合征的治疗仅关注胆固醇水平而忽视其他危险因素和治疗手段是不够的,对于任何一例患者都需要采用全面综合的治疗措施。

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反方 ACS患者中应用强化他汀类药物治疗的思考

上海市胸科医院心内科 徐迎佳 随着血脂异常和冠心病紧密关系的日益明了，调脂干预已经成为冠心病防治的主要策略。2002年心脏保护研究（HPS）

拉开了强化降脂治疗时代的序幕，之后的许多研究结果使得LDL-C越低越好成为广泛接受的概念。美国国家胆固醇教育计划（NCEP）ATPIII的制定与公布，再次掀起了强化降脂治疗的热潮，对冠心病防治起到了推动作用。但是LDL-C是否降得越低越好、越低受益越大、冠心病高危患者是否要降到LDL-C＜

70mg/dl甚至更低，以及是否要选用大剂量的他汀类药物以实现LDL-C的目标值等方面尚存在较多争议，值得进一步思考。本文就急性冠脉综合征（ACS）强化降脂中存在的问题作一阐述。 一. 血脂中的胆固醇和甘油三酯是人体必需的营养成分，过低并不利于健康。 近年来，血脂升高引起的危害引起了人们的广泛关注，但是我们应当注意到胆固醇本身是人体的有用成分之一，维持生理功能的肾上腺皮质激素主要为胆固醇所合成；胆固醇是性激素和维生素D的重要原料；人体的白细胞有一种特殊的吞噬功能，可以清除坏死、衰老的细胞和癌细胞，而胆固醇是维持这种吞噬功能不可缺少的物质。胆固醇水平过低将有可能会出现营养不良、脑出血几率增加、肿瘤患病率增加等很多问题。美国科学家对35万名成年患者的研究结果发现低胆固醇组的高血压患者不论是脑出血的发生率，还是由此导致的病死率都高居首位，其原因是低血脂既会降低血管壁的弹性，又能增加血管壁的脆性，以致于当患者情绪激动、血压升高时很容易引起颅内血管破裂出血。胆固醇水平过低的人群患结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌者比常人高3～4倍，患出血性中风、慢性阻塞性肺病者比常人高4倍。国外的一些调查亦发现，血浆总胆固醇太低，死于其他疾病的可能性也随之增加；我国的调查显示当血浆总胆固醇≤140mg/dl后，老年人预期寿命并没有增长。虽然血脂低于一定程度死亡率不降反升的原因至今不明，但有一点是明确的，即胆固醇和甘油三酯都是机体必需的营养物质，不能太多，也不能太少，因而控制胆固醇水平并不是说“越低越好”，而是“在一定的范围内，越低越好”。 二. 剖析他汀类药物强化降脂治疗的临床研究结果 美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组（ATP）制定的最新ATP III指南推荐他汀类为治疗血脂异常的临床一线药物。最常用的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等。PROVE-IT研究是第一个著名的比较强化与常规降脂策略临床疗效的研究，试验人群为急性冠脉综合征（ACS）幸存患者，分别采用阿托伐他汀最大剂量80mg/d和普伐他汀标准剂量40mg/d。结果是阿托伐他汀强化组在统计学上显出优势——临床事件相对降低16%（绝对降低值为3.9%）。澳大利亚Monash大学的Andrew Tonkin教授披露了更多信息：“该研究中初始LDL-C＜125mg/dl的人群占73%，此亚组人群中强化治疗组的心血管事件仅相对减少了3%，无统计学差异。”再来看看安全性数据：强化降脂治疗组肝转氨酶水平升高至正常上限3倍以上的患者比例明显高于普伐他汀标准剂量治疗组（3.3% vs. 1.1%，相对升高达200%以上，P＜0.001），因肌肉痛或肌酸激酶升高而退出试验的患者比例也更高(3.3% vs. 2.7%，P=0.23)。 A TO Z研究试图证明辛伐他汀增加到80mg/d优于传统20mg/d的降脂治疗。4,000多例ACS患者参与了试验，结果是辛伐他汀80mg/d治疗组临床终点事件比治疗组相对降低11%，虽然值得欣慰，却还是不具临床显著意义。但是，强化治疗组的不良反应显著增加，心肌病发生率甚至增加了近10倍。值得注意的是，A TO Z强化治疗组从40mg/d剂量过渡到80mg/d后，LDL-C水平的进一步降低极其有限。他汀类剂量增加一倍，只能带来6%的LDL-C进一步降低。 TNT研究也对比了阿托伐他汀自身高低剂量的疗效差异，结果是8倍剂量差异确实带来了相对22%的显著终点差异。可是令人痛心的是，强化治疗组的非心血管死亡人数比保守治疗组增加了31人，这比减少的心血管死亡人数还多；安全性指标也全都有显著差别，转氨酶严重升高的发生率差距达到6倍。同样IDEAL研究中阿托伐他汀80mg强化治疗组的不良反应停药率高达9.6%，转氨酶重度升高发生率也比辛伐他汀保守治疗组高10倍。IDAEL

研究的结果告诉我们，对于既往有过心梗病史的病人，同样的强化降脂治疗并未取得预设终点的阳性结果，而且，病人的转氨酶、肌酶升高的比例明显增多，病人的耐受性明显下降，这是这个试验的设计者也就是4S研究的设计者所没有想到的。 三. 降脂治疗疗效、安全性与经济性之间的平衡 我们在选择一种治疗方案时必须注意和考虑性价/效益比，对疗效、安全性与经济性之间的平衡进行审视，同时仔细推敲不同药物的疗效与安全性特点。 我们知道各种他汀在降低LDL-C的水平方面有细微的差异，这种差异是否会造成疗效的不同呢？加拿大蒙特利尔健康中心的研究者为此展开了一项包含5种他汀——阿托伐他汀（Lipitor）、普伐他汀（Pravachol）、辛伐他汀（Zocor）、洛伐他汀（Mevacor）和氟伐他汀（Lescol）的回顾性队列研究。将阿托伐他汀作为参照药，对急性心肌梗死和死亡的联合终点计算其修正风险比，结果显示，每一种他汀对急性心肌梗死后病人的二级预防效果没有区别。 药物的安全性是决定患者依从性的重要因素之一，药物的不良反应常是导致患者停药、换药的主要原因。对横纹肌的损害是他汀类药物最常见的不良反应，严重时可危及生命，主要表现为肌酸激酶（CK）升高超过正常值上限（ULN）10倍以上，同时出现肌肉酸痛和无力症状。 法国巴黎Pitie Salpetriere 医院的Dr. Erik Bruckert 在2005年ACC年会上发表了一项对7,924例使用高剂量他汀治疗的法国临床病例出现肌肉症状及危险因素进行的观测性流行病学研究（PRIMO研究）。这些患者在研究前3个月内每天服用﹥40 mg阿托伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀，或每天80 mg氟伐他汀，包括在治疗期间因肌肉症状停药的所有患者都得到评估。统计结果表明,有超过10%的患者出现肌肉症状，说明在他汀类的实际临床应用中，出现肌肉副作用的几率明显高于在以往临床试验中观察到的几率。以普伐他汀为对照，阿托伐他汀和辛伐他汀治疗组出现肌肉不良反应显著高于普伐他汀组（P﹤0.0001），而80mg氟伐他汀治疗组肌肉症状最少（P﹤0.0001）。氟伐他汀的良好安全性特点早已通过多项临床试验（ALERT、LIPS等），结果及医疗实践为医生们熟知。近期美国FDA的不良事件报告数据也表明氟伐他汀是肌毒性最低的一种他汀类药物，其独特代谢途径确保其极少发生药物间的相互作用。氟伐他汀主要依赖CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物（如：钙离子拮抗剂、华法林、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸）等很少产生药物间的相互作用，可以安全地合用。 四. 国内尚缺乏强化调脂的循证医学证据 现有的强化调脂研究均是在西方人群中进行的，国人体质与其并不相同，且东西方人群在饮食习惯、生活方式及膳食中饱和脂肪酸及胆固醇的含量、血清胆固醇水平、冠心病的发病率和遗传基因等方面有诸多差异，因而对于东方人，治疗所用的合适剂量甚至药代学与西方人可能有所不同。代表东方人群的中国人，其冠心病事件及死亡率都明显低于西方人，而原发性高血压及脑出血的发病率则比西方人明显增高。在临床实践中，我们对中国冠心病患者调脂治疗的药物剂量选择、用药安全性及临床获益，更应重视东方人群的循证医学证据。已有专家提出，东方人并不需要大剂量强效降脂就能有效降低心血管事件的发生。需要明确的是，他汀类药物不具有线性量效关系,剂量增加1倍,其调脂疗效仅在原有基础上增加5%～7%，而随之却带来了安全性隐患及沉重的经济负担。 总之，调脂治疗是手段，在确保患者安全的前提下防治冠心病、减少临床事件才是我们治疗的最终目的。中国的医务工作者面临的首要问题是使危险人群尽早、广泛地进行调脂治疗，并重视人群差异和个体差异。中国患者如何选择调脂药物剂量，应从两方面考虑：首先

考虑安全性，选择适合中国患者的安全剂量；另外应更多地考虑患者的实际受益，以患者为中心，注重个性化治疗，应当充分重视中国本土循证医学证据的临床指导意义。

PROVE-IT研究及其评论ACS后他汀类强化和中度调脂治疗的临床效益比较 http://www.100md.com 2004年5月20日 中国医学论坛报

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背 景

多项大型、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果显示，无论患者有无冠心病史，在研究对象基线胆固醇水平差异较大的的情况下，他汀类的调脂治疗均可降低死亡或心血管事件的危险。这些研究中的他汀类剂量均使LDL-C水平降低25%～35%。目前的指南建议：冠心病或糖尿病患者的治疗目标为LDL-C <100 mg/dk。进一步降低LDL-C水平是否能增加临床效益尚不明确。因此，PROVE-IT研究旨在比较普伐他汀40 mg/天降低LDL-C至大约100 mg/dk，与阿托伐他汀80 mg/天强化降低LDL-C至约70 mg/dk，对预防急性冠脉综合征(ACS)患者死亡或主要心血管事件的临床效益，评估普伐他汀或阿托伐他汀的疗效及其抗炎效果——心肌梗死溶栓研究。

方 法

该随机、双盲研究共入选4162例患者，比较普伐他汀40 mg/天(标准治疗)与阿托伐他汀80 mg/天(强化治疗)对入院10天内ACS患者的作用。主要终点包括：任何原因的死亡、心肌梗死、需再入院的不稳定型心绞痛、需行血运重建术(随机入选后至少30天)和卒中(图1)。该研究旨在确立：与阿托伐他汀比较，就主要终点事件而言普伐他汀并非处于劣势。随访患者18～36个月(平均24个月)。

入选标准：①不论男女，年龄≥18岁；②急性心肌梗死(有或无ST段抬高的表现)或高危不稳定型心绞痛入院10天内；③ACS后病情稳定或行介入治疗后；④ACS入院24小时内(如果该时段未取得血样，可用前6个月内的数据)，总胆固醇水平≤240 mg/dk，若在ACS发生时已接受降脂治疗，其总胆固醇水平需<200 mg/dk。

剔除标准：①同时存在其他疾病，患者预计生存期<2年；②目前正在应用任一他汀类

药物80 mg/天；③需要或预计会用β类或烟酸类药物；④ 正在或预计在研究阶段使用强细胞色素P450(CYP450)同工酶3A4抑制剂(基于阿托伐他汀经此途径代谢)；⑤过去6个月内曾行经皮腔内冠脉成形术(PTCA)，过去2个月内曾行冠脉搭桥术或拟行冠脉搭桥术；⑥肝脏疾病或原因不明的肌酸激酶(CK)升高>正常上限的3倍(与心梗无关)，或肌酐水平>2.0 mg/dk。

结 果

除了普伐他汀组的外周动脉疾病史较阿托伐他汀组多(P＝0.03)外，两组病例的基线特征匹配良好。

在随机分组时，即ACS发生后7天，治疗前每组LDL-C水平的中位数为106 mg/dk。随访期间，普伐他汀组LDL-C为95 mg/dk，四分位范围为79～113 mg/dk；阿托伐他汀组LDL-C为62 mg/dk；四分位范围为50～79 mg/dk；P<0.001。其中2985例(75%)既往未接受他汀类治疗的患者，30天时普伐他汀组的LDL-C中位数降低了22%； 阿托伐他汀组的LDL-C中位数降低了51%，P<0.001。在随访期间， HDL-C的中位数在普伐他汀组上升了8.1%，在阿托伐他汀组上升了6.5%，P<0.001。

随访2年时，主要终点发生率标准剂量普伐他汀组为26.3%，高剂量阿托伐他汀组为22.4%，即阿托伐他汀组的主要终点事件发生率较普伐他汀组下降了16%(P＝0.005，95%的可信区间，5%～26%)，这表明两组临床效益不具有等效性，两药临床效益早在30天时即显现，且持续了整个随访过程(图2)。

高剂量阿托伐他汀组比较标准剂量普伐他汀组，在最主要的任何原因引起的死亡率减少了28%(P＝0.07)、死亡或心梗的发生率减少了18%(P＝0.06)，两者均无统计学差异。卒中的发生率均较低，两组无统计学差异。但是需行血运重建术的患者显著减少了14%(P＝0.04)，不稳定型心绞痛再发的危险减少29%(P＝0.02)。

在亚组分析中，基线LDL-C水平≥125 mg/dk患者所获得的临床效益更大，其主要终点事件的危险降低了34%，而LDL-C<125 mg/dk的患者仅减少了7%(P＝0.02)(图3)。

普伐他汀组有1.1%的患者ALT升高大于正常上限3倍，阿托伐他汀组为3.3%(P<0.001)，两组有显著差异。因肌痛或CK水平升高而中断研究的病例普伐他汀组为2.7%，阿托伐他汀组为3.3%，无显著差异(P＝0.23)。两组均无横纹肌溶解的病例。

评 论

PROVE-IT研究显示，与中度调脂治疗比较(普伐他汀40 mg/天，LDL-C水平降至95 mg/dk)，ACS发生10天内开始强化调脂治疗(阿托伐他汀80 mg/天，LDL-C水平降至62 mg/dk)可降低主要终点事件16%。这表明，对于高危的ASC患者，进一步降低LDL-C水平(95～62 mg/dk)可获得更大的临床效益。由此可见，LDL-C的目标值可能要比目前指南所建议的标准更低。

PROVE-IT研究显示，对于该研究中的大部分人群：超过73%的ACS患者LDL-C<125

mg/dk，普伐他汀标准治疗组和阿托伐他汀高剂量治疗组之间的疗效并无显著差异，对于多数ACS患者来说，采用标准剂量普伐他汀40 mg/天，使LDL-C水平下降至95 mg/dk就已经足够了，而且安全性更好。对于27%LDL-C≥125 mg/dk 的ACS患者，阿托伐他汀高剂量治疗组临床益处更为显著，其主要终点的相对危险下降了34%。这一结果提示，采用高剂量还是低剂量他汀类治疗或将LDL-C降至何种程度应有不同的目标人群，因此，调脂治疗必须个体化。

需指出的是，强化调脂治疗组(阿托伐他汀80 mg/天，LDL-C水平下降62 mg/dk)的LDL-C水平比中度调脂治疗组(普伐他汀40 mg/天，下降至95 mg/dk)降低了35%，但主要终点事件仅减少了16%，这与4S、CARE、LIPID的研究结果不同，其LDL-C水平较对照组下降25%～35%，主要终点事件减少23%～34%。这可能与研究选择的对象不同有关， PROVE-IT选择的是ACS患者，而4S、CARE、LIPID选择的是稳定的慢性冠状动脉粥样硬化患者；但这更可能与调脂疗效的递减定律有关。在研究对象基线胆固醇水平差异较大的背景下，基线胆固醇水平高的患者减少胆固醇50 mg/dk(如从250 mg/dk减至200 mg/dk)，其临床获益要大于基线胆固醇水平低的患者(同样减少胆固醇50 mg/dk，如从200 mg/dk减至150 mg/dk)，这就是所谓的调脂疗效递减定律(图4)。4S、CARE、LIPID研究的LDL-C水平是从139 ～188 mg/dk降至94～122 mg/dk，而PROVE-IT研究的基线LDL-C水平是106 mg/dk，普伐他汀组的LDL-C水平降至95 mg/dk， 阿托伐他汀组LDL-C水平降至62 mg/dk。

PROVE-IT研究证明，在ACS发生10天内立即予积极的调脂治疗，其益处早在ACS发生后30天内即可看到、并贯穿整个随访期，但该研究中观察到对ACS患者的益处，是否可延伸应用到慢性稳定性动脉粥样硬化患者尚不清楚。正在进行的一些研究将有助于证明对那些慢性稳定性动脉粥样硬化患者予积极降脂治疗的有效性和安全性。

需要特别强调的是，本研究中阿托伐他汀的剂量是临床常规治疗剂量的4～8倍，因此临床医生在给ACS患者处方80 mg阿托伐他汀前需谨慎权衡利弊。此外，需特别指出的是，本研究是在严密临床监控、并将所有可能与阿托伐他汀发生相互作用的药物，如CYP4503A4系统抑制剂等剔除的前提下完成的，而在实际临床应用中无法做到这一点。

安全性方面，PROVE-IT研究结果提示，阿托伐他汀高剂量治疗组各种不良反应的发生率都不同程度地高于普伐他汀标准治疗组，其中以肝功能损害(ALT≥3倍正常上限)最为明显。需要注意的是，该研究中入选的患者都为白种人，黄种人由于身高、体重等差异，对阿托伐他汀高剂量耐受性可能更差，尤其在中国，肝功能异常的人较多。因此，建议在服用阿托伐他汀时应从小剂量开始。

ACS早期开始他汀类治疗是一个新的课题。但可以相信，在不久的将来，他汀类药物必将成为ACS的常规治疗手段，需要讨论的只是如何更合理用药的问题。 (上海第二医科大学附属瑞金医院心内科 陆国平 陈桢 背 景多项大型、随机、双盲、安慰剂对照的临床)

本篇文章来自百拇医药网 原文链接：http://www.100md.com/html/Dir/2004/05/20/40/47/82.htm

他汀类药物的疗效和安全性

作者：胡大一 文章来源：心脏病学实践

从1997年第一个他汀（洛伐他汀）上市后，近20年来，先后又有五种他汀陆续应用于临床。他汀类药物逐渐成为心血管病内科治疗中拥有试验证据最多、研究最深、应用最广的药物之一。他汀类药物卓越的降脂疗效、巨大的预后改善作用以及良好的安全性，成为冠心病防治中重要的一个方面。

2001年鉴于西立伐他汀安全性问题而撤出市场，这并未能阻止他汀的继续。循证医

学不断积累新的证据，在他汀临床应用和安全性方面不断取得新的发现和新的认识，推动了

调脂指南和他汀安全性报告的更新与完善，这也必将有力推动他订治疗的进展，促进他汀的

合理应用。

一、他汀类药物的降脂作用

胆固醇与冠心病的关系已积累了充分的循证医学证据。在世界多个国家和多个种群中，

都观察到血清胆固醇水平在一个相当宽范围内与CHD危险具有连续对数线性相关性。总胆固

醇升高1％，冠心病发病危险性增加2％；总胆固醇降低1％，冠心病死亡率降低2％。基于

大量的基础研究、动物试验、流行病学研究、高胆固醇血症基因研究以及设有对照的临床试

验，胆固醇升高是冠心病最重要的危险因素，降脂治疗的主要目标是降低升高的LDL-C，因此，

降低胆固醇成为冠心病防治的重要策略，降脂药物成为冠心病治疗的不可或缺的武器。

上世纪80年代中期以前，降胆固醇药物包括烟酸、树脂类药，贝特类也具有一定的降

低胆固醇作用。但这些药物的降脂力度有限，一般在5％～25％。自1987年第一个他汀问世

以来，他汀浪潮逐渐席卷全球。他汀类药物降低胆固醇的机制是通过抑制细胞内胆固醇合成

早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶，造成细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调肝细胞表面

LDL受体表达，LDL受体数目代偿性增加，加速循环血液中LDL和VLDL残粒清除。该类药物

是目前最有效的降低胆固醇药物，也是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。降低LDL-C幅

度在18％～65％，此外，他汀还具有一定程度的调脂作用：降低TG（7％～30％）和升高HDL-C

（5％～15％）。

他汀降低TG和升高HDL-C的机制不甚清楚。血浆TG轻中度升高主要是VLDL增加，由

于VLDL含有大量的载脂蛋白B（apoB）和载脂蛋白E（apoE），二者都是LDL受体的配体，

所以VLDL可通过LDL受体识别和摄取。VLDL分解增强，血浆TG降低。体内脂蛋白代谢过程

中存在HDL与TG的脂质成分交换，导致血浆HDL-C与TG水平之间呈负相关关系。他汀还可

增加apoA的生物合成，从而使HDL合成增加。

他汀是目前几类降脂药物中降低LDL-C力度最强的一类，2002年上市的瑞舒伐他汀5～

10mg/d降低LDL-C水平40%～50%，可使87%患者的胆固醇水平达到美国NCEP制定的目标值。

大剂量时降低LDL-C可达65%，因此，被称之为超级他汀。

几类药物调脂治疗效应比较见表79-1

表79-1 几类药物调脂治疗效应比较

药物类别 制剂及日剂量 脂/脂蛋白效应

HMG CoA还原酶抑制剂（他汀类） 洛伐他汀20～80mg LDL-C↓18%～65%

普伐他汀20～40mg HDL-C↑5%～15%

辛伐他汀20～80mg TG↓7%～35%

氟伐他汀20～80mg

阿托伐他汀10～80mg

瑞舒伐他汀10～40mg

胆酸螯合剂 消胆胺（4～16g） LDL-C↓5%～25%

降脂二号树脂（5～20g） HDL-C↑3%～5%

Colesevelam（2.6～3.8g） TG无改变或升高

烟酸 即刻释放（晶体）烟酸（1.5～3g） LDL-C↓5%～25%

延长释放烟酸Niaspan®(1～2g) HDL-C↑15%～35%

持续释放烟酸（1～2g） TG↓20%～50%

贝特类 吉非罗齐（600mg bid） LDL-C↓5%～20%

非诺贝特（200mg qd） HDL-C↑10%～20%

安妥明（1000mg bid） TG↓20%～50%

他汀不但具有降低胆固醇作用，而且不少基础和临床研究显示，他汀还具有调脂外作用。

这些效应包括：

（1）抗炎作用：抑制炎症因子的表达和降低炎症因子的血清水平如CRP、MMPs、CD36、

TNF、MCP-1、CD40和IL-6等；

（2）抗免疫效应：抑制MHC-Ⅱ，减少心脏移植后排异反应；

（3）血管保护作用：改善内皮功能，抑制血管平滑肌增殖，促进血管再生；

（4）抗氧化作用；

（5）抗血栓作用：抑制凝血反应，促进纤溶活性；

（6）抗骨质疏松、抗心肌纤维化作用；

（7）神经保护作用等等。

血管生物学决定斑块稳定性，他汀通过改变这种生物学特性稳定斑块，这与他汀许多调

脂外作用有关。他汀的调脂外效应大多于降脂作用之外，其临床意义尚未确定，可能在

他汀心血管保护作用方面具有一定意义。一般认为，他汀的长期获益是建立在降脂基础之上，

而对于治疗急性冠脉综合征的短期效应很可能与调脂外作用，如抗炎、稳定斑块等效应有关。

二、他汀治疗与抗动脉粥样硬化作用

大量的基础和临床研究揭示，对于动脉粥样硬化性病变，长期（1年以上）应用他汀降脂治

疗，可延缓、阻止病变的进展或使动脉粥样硬化发生消退。

从动物实验看，利用高胆固醇饮食或基因敲除技术建立的动脉粥样硬化鼠或兔模型，采

用他汀治疗可明显减轻或阻止主动脉粥样硬化进展，甚至使动脉粥样硬化斑块发生消退。

以临床试验为基础，以冠状动脉造影为手段，能够直接观察他汀治疗对冠状动脉粥样硬

化的影响。这些研究包括监测动脉粥样硬化小腿研究（MARS）、辛伐他汀抗动脉粥样硬化多

中心研究（MAAS）、普伐他汀治疗对冠心病动脉粥样硬化病变消退影响的研究（REGRESS）、

加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验（CCAIT）、普伐他汀冠状动脉粥样硬化研究-Ⅰ

（PLAC-1）等，结果一致表明，他汀干预2～4年，可以明显减缓冠心病患者冠状动脉病变的

进展、防止新病变的出现。

血管内超声（IVUS）技术是近年来兴起的一项新诊断方法，不但为冠心病诊疗提供了精

确信息，而且也为干预措施效果的评价提供了极好的手段。积极降脂逆转动脉粥样硬化

（REVERSAL）试验采用双盲、随机化和有效对照的多中心试验设计，在美国34个社区和第三

级健康中心进行。入选6例患者症状性冠状动脉疾病患者，随机接受中度降脂（40mg普伐

他汀）方案或强化降脂（80mg阿托伐他汀）治疗18个月。采用血管内超声评价治疗前后粥样

硬化斑块体积的变化。结果显示，强化降脂治疗减慢冠状动脉粥样硬化进展。血管内超声评

价辛伐他汀治疗与冠状动脉粥样硬化消退研究同样显示他汀能够消退动脉粥样硬化斑块。

IVUS评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化斑块负荷作用研究（ASTEROID）属于前瞻、开放性

盲终点试验，应用IVUS作为评价手段，应用极高强度的他汀治疗（瑞舒伐他汀40mg／d）导

致所有以IVUS测定的斑块负荷显示的动脉粥样硬化消退。

采用二维超声技术研究了他汀治疗对外周动脉粥样硬化的作用。如无症状性颈动脉粥样

硬化消退研究（ACAPS）、Kuopio动脉粥样硬化预防研究（KAPS）和降低胆固醇对动脉生物学

效应研究（ARBM）等，应用不同他汀治疗颈动脉或股动脉粥样硬化患者1～3年，观察到外周

动脉病变进展的延缓或逆转。

他汀对动脉粥样硬化的影响是通过多效性作用实现的。没有胆固醇的沉积就没有动脉粥

样硬化，他汀降低胆固醇从根本上遏止病变的形成和发展。他汀的抗炎作用、抑制平滑肌的

增殖和聚集、改善内皮功能等效应也阻止了动脉粥样硬化的发生与进展。

三、他汀类药物与心血管疾病的防治

大规模临床试验显示他汀类药物可降低主要冠脉事件和脑卒中的发病率、CHD病死率及

试验人群的总病死率，降低对血运重建术的需求。无论是冠心病一级预防或二级预防，无论

是胆固醇升高，还是处于人群均值水平，无论是急性冠脉综合征，还是稳定性冠心病，充分

的资料显示他汀类药物长期治疗的重要意义。

（一）冠心病

上世纪九十年代相继发表的五项大规模临床试验奠定了他汀类药物在冠心病预防中的

重要地位。这五项具有开创性和里程碑意义的五项研究是北欧辛伐他汀生存研究（4S）。胆

固醇和冠心病复发事件试验（CARE）、普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究（LIPID）、西苏格

兰冠心病预防研究（WOSCOPS）和空军／得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS／

TeCAPS）。随访时间都在5年左右（LIPID为6年），包括冠心病一级预防（WOSCOPS、AFCAPS

／TeCAPS）和二级预防（4S、CARE和LIPID）研究，应用他汀治疗显著降低总体死亡率、冠

心病死亡率和致残率的相对危险性降低25％～30％，血运重建术的需求减少20％～37％。正

是由于这些重要试验作为基础，美国国家胆固醇计划教育委员会（NCEP）于2001年发表关于

成人高胆固醇血症检测、评估和治疗的专家组第二次报告（ATP Ⅲ）。这是对血脂异常和冠

心病防治具有重大指导意义的纲领性文献和指南。

进入新世纪后，又陆续公布了5个应用他汀治疗带有临床终点的大型试验结果。这些试

验包括心脏保护研究（HPS）、普伐他汀在老年人的前瞻性研究（PROSPER）、抗高血压和降

脂治疗预防心脏事件试验-降脂试验（ALLHAT-LLT）、盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验-降

脂目标（ASCOT-LLA）、普伐他汀或辛伐他汀评估和心肌梗死的感染-溶栓TIMI22（PROVE

IT-TIMI22）。这些试验随访时间2～5年，除ALLHAT-LLT外，其他研究复合心血管事件或冠

脉事件降低16％～29％。基于此，NCEP专家委员会于2004年发表了ATP Ⅲ更新报告，进一

步强化了降脂的力度、拓宽了他汀降脂的范围。他汀干预的是危险水平，而不仅局限于胆固

醇水平。不管患者年龄、性别和基线胆固醇水平如何，高危患者应用他汀治疗的都可获益。

（二）冠心病等危症

动脉粥样硬化是全身性疾病，罹患脑血管和外周动脉疾病的患者与冠心病患者一样，都

可从降脂治疗中获益。日益增加证据表明他汀降脂治疗明显降低缺血性卒中发生。对4S研究

进行回顾性分析，发现辛伐他汀能够降低非致死性和致死性脑卒中危险性达28％。CARE试验

第一个将出血性和缺血性卒中作为观察终点而进行研究的他汀类药物临床试验，结果也显示

脑卒中相对危险降低32％。LIPID研究同样表明他汀显著降低脑卒中的危险。这些冠心病二

级预防研究都证实他汀预防卒中作用，而且并不增加出血性卒中的危险。但在无冠心病人群

中，尽管WOSCOPS和AFCAPS／TEXCAPS试验未显示脑卒中危险性有意义的降低，但最近的HPS

研究发现缺血性卒中发生率降低达30％。ASCOT试验表明脑卒中危险减少达25％，提示他汀

在心血管病高危患者中防治卒中的意义。PROSPER试验同样显示他汀对脑卒中保护作用。外周

动脉疾病（PAD）是系统性动脉粥样硬化的常见表现，与糖尿病等一起，被视为冠心病的等危

症。应用他汀类药物是治疗的一个主要方面。

（三）急性冠脉综合征

不少研究探讨了急性冠脉综合征患者应用他汀治疗的效应问题，如瑞典心血管重症监护

中心注册研究（RISK-HIA）、德国急性心肌梗死后注册研究（MITRA-Ⅰ和 MITRA-Ⅱ）。血小

板糖蛋白Ⅱb／Ⅲ a受体拮抗药用于不稳定型心绞痛患者试验（PURSUIT）、减少急性冠脉综

合征早期再发性缺血事件（MIRACL）研究、PROVE IT和替罗非班治疗后辛伐他汀对ACS影响

（A to Z）等试验表明，急性冠脉综合征患者及早使用他汀治疗数月内即可见缺血事件的减

少和预后的改善，并且LDL-C更低、更好。因此，早期降脂，早期获益，强化降脂，更大获

益。

（四）稳定性冠心病

多数评价他汀与冠心病二级预防的临床试验入选的人群中包含稳定性冠心病患者，如

4S、CARE、LIPID等，已经证明与安慰剂比较，常规他汀降脂治疗的巨大获益。阿托伐他汀与

血运重建术（AVERT）比较的研究和2002年发表的心脏保护研究（HPS）都包括稳定冠心病患

者，表明积极他汀降脂的意义。2005年发表了治疗达新目标（TNT）试验和大剂量阿托伐他汀

与常规剂量辛伐他汀在心肌梗死二级预防中的比较研究（IDEAL），是专门针对稳定性冠心病

患者的两项强化降脂研究，探索稳定性冠心病是否与急性冠脉综合征一样也可以从积极降脂

中进一步获益。结果表明，对于稳定性冠心病患者，进行强化降脂治疗仍可进一步降低患者

的CVD风险。

根据对5应用他汀降脂的临床试验进行的答本分析显示，当LDL-C降低1mmol/L时，

发生冠心病事件的危险性在治疗的第1年、第2年、第3～5年分别减少11％，减少24％，

减少33％，此后减少36％。除外治疗头2年的试验结果后，LDL-C平, , 均降低0．5mmol／

L、1．0mmol／L和1．6mmol／L，可使冠心病事件分别减少20％、31％和51％。据估算，LDL-C

降低1．8mmo/L，数年后可使冠心病事件减少61％。

四、他汀类药物安全性

自2001年西立伐他汀撤出市场后，他汀的安全性成为人们关注的一个重要问题。随着

降脂研究的不断深入和大规模临床试验的结果不断发表，他汀的临床应用越来越广泛，已成

为冠心病防治的重要药物，目前世界上数百万人在服用他汀，他汀的年销售额达数十亿，积

累了丰富的他汀类药物的临床和试验资料。同时，人们对他汀的安全性有了进一步的认识。

2002年8月，美国心脏病学会／美国心脏协会／美国国家心、肺、血研究所（ACC／AHA／NHLBI）

发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议，美国脂质学会（NLA）他汀安全评估工作

组于2006年4月在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最新结论和推荐，以及系列

专题报告。这对于提高人们对他汀安全性的认识，促进他汀的合理应用具有重要意义。

（一）肝功能损害

他汀对肝功能的影响是临床医生和患者关注他汀安全性的一个方面。以往资料表明，服

用他汀患者通常有0．5％～2．0％的病例出现肝脏转氨酶升高，并与剂量有关，但与他汀种

类无关。最新资料显示，使用起始剂量和中等剂量他汀者，肝酶升高）3倍正常上限（ULN）

的比率＜1％，高剂量（80mg／d）则达2％～3％。不过研究表明，ALT／AST＞3倍ULN常呈

一过性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70％患者转氨酶将自然恢复。他汀引起肝功能衰竭

非常罕见。NLA专家指出，肝酶升高如同时伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高等情况，则提示肝

脏毒性发生。单纯 ALT／AST升高不是急、慢性肝损伤的临床或组织学证据，并非表明发生肝

损伤或肝功能不全。只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证。对于慢性

肝病或代偿性肝硬化者，并非禁用他汀。

（二）肌损害

肌毒性是他汀安全性的另一个方面。临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为

1．5％～3％，而临床实践中则为0．3％～33％。这与临床试验较严格的入选条件有关。FDA

不良事件报告系统（AERS）数据显示，每百万处方肌病报告率是0．3～2．2例，横纹肌溶解

为0．3～13．5例。不同他汀之间存在区别，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀单一治疗横

纹肌溶解报告率高于单用普伐他汀或氟伐他汀时。他汀类药物中除2001年撤市的西立伐他汀

发生横纹肌溶解比例偏高外，阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀发生比例相近，都较低。肌

毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增高。而联合用药仍然是他汀相关性肌损害的一个重要

原因。

ACC／AHA／NHLBI关于他汀安全性的建议和NLA他汀安全性报告都明确提出了肌病易感

性因素。下列因素增加肌病和横纹肌溶解的危险性：70岁以上的老年人，肾功能损害（肌研

清除率＜30mg／dl，肝功能损害，与CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类（吉非罗齐，非诺贝

特），烟酸。并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性。NLA指出下列情况不影响

他汀的安全性：糖尿病蛋白尿、基线肌酶处于2～5倍ULN，剧烈运动，种族，树脂类药物，

ω-3脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂。

（三）肾损害

资料表明，每100万他汀处方肾衰竭报告率是0．3～0．9例。他汀并不引起肾衰竭和

其他肾病，这已经为冠心病二级和一级预防中应用他汀长期治疗（4．9～6．1年）的大规模

临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）所证实。NLA安全工作组根据现有的证据指出，在目前

美国FDA批准使用的剂量内，未见他汀可引起肾损害，包括急性肾衰竭、肾功能不全、蛋白

尿、血尿、肾小球损害或功能不全、慢性肾功能不全疾病。然而，另有一些研究发现他汀具

有肾脏保护性效果。新上市的瑞舒伐他汀在批准的治疗剂量范围（FDA批准该药最高剂量是

40mg／d）内也未见导致严重肾损害的证据。不过与瑞舒伐他汀80mg／d治疗导致蛋白尿发生

率增加。

（四）神经系统损害

由于胆固醇也是神经细胞膜的重要组成成分，因此曾推断他汀强力降低胆固醇会造成神

经系统损害。但这种猜测并未得到临床试验的支持。HPS是一项超过20000余名受试者参加的

迄今最大规模的降脂研究，基线胆固醇不高，服用辛伐他汀40mg，随访5年，治疗组有11

例出现外周神经病，安慰剂组则有8例，没有显著差异。在PROSPER试验中，近3000例老年

患者（70～82岁）使用普伐他汀治疗（40mg／d），平均随访3．2年。未见外周神经病的发

生。普伐他汀治疗对认知功能和身体伤残均无影响。NLA他汀安全工作组相关专家汇总分析有

关资料后指出，接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常罕见。由此认为，他汀并不会引起

外周神经病，也不损害记忆或认知功能。相反，有个别报道阿托伐他汀可阻止认知功能下降。

（五）非心血管疾病危险

上世纪90年代4S研究发表以前，人们曾一度认为，降低胆固醇减少冠心病事件的同时，

癌症、自杀及车祸等意外事件的发生率增高。直到4S研究公布，证实降低胆固醇不会引起非

心血管疾病死亡的增加，才消除了人们的疑虑。癌症患者胆固醇水平降低，是由于消耗增加，

并非胆固醇降低引发癌症。

此后，在对他汀降脂深入研究的同时，陆续有不少关于他汀与癌症发生的不同观点的文

献报道。1996年发表的一项回顾性研究（降脂药物的致癌性）发现，他汀对啮齿类动物具有

致癌作用，部分患病动物的他汀用量接近人类。尽管啮齿类动物与人类存在许多共性，但仍

不能直接外推到人类。2002年公布的高危老年人应用普伐他汀的前瞻性研究（PROSPER）显示，

新发癌症在普伐他汀治疗组却出人意料的增加25％（P=0．020），但是对所有普伐他汀和所

有他汀试验进行Meta-分析未见总的癌症发生率增加。一项他汀与女性乳腺癌关系的大规模研

究结果分析显示，短期服用他汀及同时长期应用激素替代治疗增加乳腺癌发病风险的趋势。

然而几个回顾性病例对照研究提示他汀明显降低癌症发生。对3968位以色列北部居民的回顾

性研究发现，服用他汀（多为普伐他汀和辛伐他汀）者结肠癌危险降低47％；另一项最近系

列研究显示，他汀治疗能减少肺癌、乳腺癌和前列腺癌发生率近50％；Dutch研究报道，他

汀治疗4年以上罹患癌症的危险降低20％；同样，在Quebec进行的类似研究显示，接受他汀

治疗者癌症诊断比例减少28％。这些研究大多建立在回顾性分析基础之上，存在偏倚和缺陷，

尚不能得出他汀与癌症危险的确定性结论。

为了研究他汀治疗对癌症发生和癌症死亡的影响，分析他汀对特定类型癌症的作用，以

及探寻他汀之间某些特性的效应差异，Dale等学者于2006年在JAMA杂志上发表了他汀与癌

症风险的Meta分析结果。作者筛选了43篇文献，最后有27篇文献符合标准，包含26个

研究86936例参加者，有6662例癌症事件和2407例癌症死亡。并未发现他汀减少癌症（包

括任何特定的癌症）发生以及降低癌症死亡。无论亲水性他汀，还是亲脂性他汀，也无论天

然他汀，或者人工合成他汀，都没有影响肿瘤发病。因此，他汀对癌症和癌症死亡风险都呈

中性效应，他汀对特定癌症没有影响，不同他汀也不影响癌症发生危险性。尽管该研究也存

在一定的局限性，但研究者也尽可能进行了相关的校正和处理，给人们提供了他汀与癌症危

险性关系的相对可信结果。

他汀上市近二十年的历程表明，总体上大多数他汀的耐受性良好。但对他汀不良反应的

认识也经历了一个逐渐变化的过程。随着临床试验资料的不断丰富与临床实践经验的不断积

累，对他汀安全性的了解更加深入、全面和确切。

结 语

目前，在他汀业已广泛用于心血管疾病干预的形势下，依据现有的临床和试验证据，重

新梳理他汀类药物的疗效，审视他汀的安全性，将有助于提高人们对他汀应用的认识，推进

血脂异常和冠心病的防治。

他汀方兴未艾，调脂治疗仍处于他汀时代。尽管大量的资料证实了他汀良好的安全

性，然而，仍不能忽视他汀潜在的不良反应，仍需要做好安全性监测。对于他汀治疗，仍有

许多未知的奥秘有待揭示，仍有许多问题不甚清楚，有待进一步的探讨。

, , 均降低0．5mmol／L、1．0mmol／L和1．6mmol／L，可使冠心病事件分别减少20％、31％和51％。据估算，LDL-C降低1．8mmo/L，数年后可使冠心病事件减少61％。

四、他汀类药物安全性

自2001年西立伐他汀撤出市场后，他汀的安全性成为人们关注的一个重要问题。随着

降脂研究的不断深入和大规模临床试验的结果不断发表，他汀的临床应用越来越广泛，已成

为冠心病防治的重要药物，目前世界上数百万人在服用他汀，他汀的年销售额达数十亿，积

累了丰富的他汀类药物的临床和试验资料。同时，人们对他汀的安全性有了进一步的认识。

2002年8月，美国心脏病学会／美国心脏协会／美国国家心、肺、血研究所（ACC／AHA／NHLBI）

发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议，美国脂质学会（NLA）他汀安全评估工作

组于2006年4月在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最新结论和推荐，以及系列

专题报告。这对于提高人们对他汀安全性的认识，促进他汀的合理应用具有重要意义。

（一）肝功能损害

他汀对肝功能的影响是临床医生和患者关注他汀安全性的一个方面。以往资料表明，服

用他汀患者通常有0．5％～2．0％的病例出现肝脏转氨酶升高，并与剂量有关，但与他汀种

类无关。最新资料显示，使用起始剂量和中等剂量他汀者，肝酶升高）3倍正常上限（ULN）

的比率＜1％，高剂量（80mg／d）则达2％～3％。不过研究表明，ALT／AST＞3倍ULN常呈

一过性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70％患者转氨酶将自然恢复。他汀引起肝功能衰竭

非常罕见。NLA专家指出，肝酶升高如同时伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高等情况，则提示肝

脏毒性发生。单纯 ALT／AST升高不是急、慢性肝损伤的临床或组织学证据，并非表明发生肝

损伤或肝功能不全。只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证。对于慢性

肝病或代偿性肝硬化者，并非禁用他汀。

（二）肌损害

肌毒性是他汀安全性的另一个方面。临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为

1．5％～3％，而临床实践中则为0．3％～33％。这与临床试验较严格的入选条件有关。FDA

不良事件报告系统（AERS）数据显示，每百万处方肌病报告率是0．3～2．2例，横纹肌溶解

为0．3～13．5例。不同他汀之间存在区别，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀单一治疗横

纹肌溶解报告率高于单用普伐他汀或氟伐他汀时。他汀类药物中除2001年撤市的西立伐他汀

发生横纹肌溶解比例偏高外，阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀发生比例相近，都较低。肌

毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增高。而联合用药仍然是他汀相关性肌损害的一个重要

原因。

ACC／AHA／NHLBI关于他汀安全性的建议和NLA他汀安全性报告都明确提出了肌病易感

性因素。下列因素增加肌病和横纹肌溶解的危险性：70岁以上的老年人，肾功能损害（肌研

清除率＜30mg／dl，肝功能损害，与CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类（吉非罗齐，非诺贝

特），烟酸。并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性。NLA指出下列情况不影响

他汀的安全性：糖尿病蛋白尿、基线肌酶处于2～5倍ULN，剧烈运动，种族，树脂类药物，

ω-3脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂。

（三）肾损害

资料表明，每100万他汀处方肾衰竭报告率是0．3～0．9例。他汀并不引起肾衰竭和

其他肾病，这已经为冠心病二级和一级预防中应用他汀长期治疗（4．9～6．1年）的大规模

临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）所证实。NLA安全工作组根据现有的证据指出，在目前

美国FDA批准使用的剂量内，未见他汀可引起肾损害，包括急性肾衰竭、肾功能不全、蛋白

尿、血尿、肾小球损害或功能不全、慢性肾功能不全疾病。然而，另有一些研究发现他汀具

有肾脏保护性效果。新上市的瑞舒伐他汀在批准的治疗剂量范围（FDA批准该药最高剂量是

40mg／d）内也未见导致严重肾损害的证据。不过与瑞舒伐他汀80mg／d治疗导致蛋白尿发生

率增加。

（四）神经系统损害

由于胆固醇也是神经细胞膜的重要组成成分，因此曾推断他汀强力降低胆固醇会造成神

经系统损害。但这种猜测并未得到临床试验的支持。HPS是一项超过20000余名受试者参加的

迄今最大规模的降脂研究，基线胆固醇不高，服用辛伐他汀40mg，随访5年，治疗组有11

例出现外周神经病，安慰剂组则有8例，没有显著差异。在PROSPER试验中，近3000例老年

患者（70～82岁）使用普伐他汀治疗（40mg／d），平均随访3．2年。未见外周神经病的发

生。普伐他汀治疗对认知功能和身体伤残均无影响。NLA他汀安全工作组相关专家汇总分析有

关资料后指出，接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常罕见。由此认为，他汀并不会引起

外周神经病，也不损害记忆或认知功能。相反，有个别报道阿托伐他汀可阻止认知功能下降。

（五）非心血管疾病危险

上世纪90年代4S研究发表以前，人们曾一度认为，降低胆固醇减少冠心病事件的同时，

癌症、自杀及车祸等意外事件的发生率增高。直到4S研究公布，证实降低胆固醇不会引起非

心血管疾病死亡的增加，才消除了人们的疑虑。癌症患者胆固醇水平降低，是由于消耗增加，

并非胆固醇降低引发癌症。

此后，在对他汀降脂深入研究的同时，陆续有不少关于他汀与癌症发生的不同观点的文

献报道。1996年发表的一项回顾性研究（降脂药物的致癌性）发现，他汀对啮齿类动物具有

致癌作用，部分患病动物的他汀用量接近人类。尽管啮齿类动物与人类存在许多共性，但仍

不能直接外推到人类。2002年公布的高危老年人应用普伐他汀的前瞻性研究（PROSPER）显示，

新发癌症在普伐他汀治疗组却出人意料的增加25％（P=0．020），但是对所有普伐他汀和所

有他汀试验进行Meta-分析未见总的癌症发生率增加。一项他汀与女性乳腺癌关系的大规模研

究结果分析显示，短期服用他汀及同时长期应用激素替代治疗增加乳腺癌发病风险的趋势。

然而几个回顾性病例对照研究提示他汀明显降低癌症发生。对3968位以色列北部居民的回顾

性研究发现，服用他汀（多为普伐他汀和辛伐他汀）者结肠癌危险降低47％；另一项最近系

列研究显示，他汀治疗能减少肺癌、乳腺癌和前列腺癌发生率近50％；Dutch研究报道，他

汀治疗4年以上罹患癌症的危险降低20％；同样，在Quebec进行的类似研究显示，接受他汀

治疗者癌症诊断比例减少28％。这些研究大多建立在回顾性分析基础之上，存在偏倚和缺陷，

尚不能得出他汀与癌症危险的确定性结论。

为了研究他汀治疗对癌症发生和癌症死亡的影响，分析他汀对特定类型癌症的作用，以

及探寻他汀之间某些特性的效应差异，Dale等学者于2006年在JAMA杂志上发表了他汀与癌

症风险的Meta分析结果。作者筛选了43篇文献，最后有27篇文献符合标准，包含26个

研究86936例参加者，有6662例癌症事件和2407例癌症死亡。并未发现他汀减少癌症（包

括任何特定的癌症）发生以及降低癌症死亡。无论亲水性他汀，还是亲脂性他汀，也无论天

然他汀，或者人工合成他汀，都没有影响肿瘤发病。因此，他汀对癌症和癌症死亡风险都呈

中性效应，他汀对特定癌症没有影响，不同他汀也不影响癌症发生危险性。尽管该研究也存

在一定的局限性，但研究者也尽可能进行了相关的校正和处理，给人们提供了他汀与癌症危

险性关系的相对可信结果。

他汀上市近二十年的历程表明，总体上大多数他汀的耐受性良好。但对他汀不良反应的

认识也经历了一个逐渐变化的过程。随着临床试验资料的不断丰富与临床实践经验的不断积

累，对他汀安全性的了解更加深入、全面和确切。

结 语

目前，在他汀业已广泛用于心血管疾病干预的形势下，依据现有的临床和试验证据，重

新梳理他汀类药物的疗效，审视他汀的安全性，将有助于提高人们对他汀应用的认识，推进

血脂异常和冠心病的防治。

他汀方兴未艾，调脂治疗仍处于他汀时代。尽管大量的资料证实了他汀良好的安全

性，然而，仍不能忽视他汀潜在的不良反应，仍需要做好安全性监测。对于他汀治疗，仍有

许多未知的奥秘有待揭示，仍有许多问题不甚清楚，有待进一步的探讨。

, , 均降低0．5mmol／L、1．0mmol／L和1．6mmol／L，可使冠心病事件分别减少20％、31％和51％。据估算，LDL-C降低1．8mmo/L，数年后可使冠心病事件减少61％。

四、他汀类药物安全性

自2001年西立伐他汀撤出市场后，他汀的安全性成为人们关注的一个重要问题。随着

降脂研究的不断深入和大规模临床试验的结果不断发表，他汀的临床应用越来越广泛，已成

为冠心病防治的重要药物，目前世界上数百万人在服用他汀，他汀的年销售额达数十亿，积

累了丰富的他汀类药物的临床和试验资料。同时，人们对他汀的安全性有了进一步的认识。

2002年8月，美国心脏病学会／美国心脏协会／美国国家心、肺、血研究所（ACC／AHA／NHLBI）

发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议，美国脂质学会（NLA）他汀安全评估工作

组于2006年4月在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最新结论和推荐，以及系列

专题报告。这对于提高人们对他汀安全性的认识，促进他汀的合理应用具有重要意义。

（一）肝功能损害

他汀对肝功能的影响是临床医生和患者关注他汀安全性的一个方面。以往资料表明，服

用他汀患者通常有0．5％～2．0％的病例出现肝脏转氨酶升高，并与剂量有关，但与他汀种

类无关。最新资料显示，使用起始剂量和中等剂量他汀者，肝酶升高）3倍正常上限（ULN）

的比率＜1％，高剂量（80mg／d）则达2％～3％。不过研究表明，ALT／AST＞3倍ULN常呈

一过性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70％患者转氨酶将自然恢复。他汀引起肝功能衰竭

非常罕见。NLA专家指出，肝酶升高如同时伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高等情况，则提示肝

脏毒性发生。单纯 ALT／AST升高不是急、慢性肝损伤的临床或组织学证据，并非表明发生肝

损伤或肝功能不全。只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证。对于慢性

肝病或代偿性肝硬化者，并非禁用他汀。

（二）肌损害

肌毒性是他汀安全性的另一个方面。临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为

1．5％～3％，而临床实践中则为0．3％～33％。这与临床试验较严格的入选条件有关。FDA

不良事件报告系统（AERS）数据显示，每百万处方肌病报告率是0．3～2．2例，横纹肌溶解

为0．3～13．5例。不同他汀之间存在区别，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀单一治疗横

纹肌溶解报告率高于单用普伐他汀或氟伐他汀时。他汀类药物中除2001年撤市的西立伐他汀

发生横纹肌溶解比例偏高外，阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀发生比例相近，都较低。肌

毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增高。而联合用药仍然是他汀相关性肌损害的一个重要

原因。

ACC／AHA／NHLBI关于他汀安全性的建议和NLA他汀安全性报告都明确提出了肌病易感

性因素。下列因素增加肌病和横纹肌溶解的危险性：70岁以上的老年人，肾功能损害（肌研

清除率＜30mg／dl，肝功能损害，与CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类（吉非罗齐，非诺贝

特），烟酸。并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性。NLA指出下列情况不影响

他汀的安全性：糖尿病蛋白尿、基线肌酶处于2～5倍ULN，剧烈运动，种族，树脂类药物，

ω-3脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂。

（三）肾损害

资料表明，每100万他汀处方肾衰竭报告率是0．3～0．9例。他汀并不引起肾衰竭和

其他肾病，这已经为冠心病二级和一级预防中应用他汀长期治疗（4．9～6．1年）的大规模

临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）所证实。NLA安全工作组根据现有的证据指出，在目前

美国FDA批准使用的剂量内，未见他汀可引起肾损害，包括急性肾衰竭、肾功能不全、蛋白

尿、血尿、肾小球损害或功能不全、慢性肾功能不全疾病。然而，另有一些研究发现他汀具

有肾脏保护性效果。新上市的瑞舒伐他汀在批准的治疗剂量范围（FDA批准该药最高剂量是

40mg／d）内也未见导致严重肾损害的证据。不过与瑞舒伐他汀80mg／d治疗导致蛋白尿发生

率增加。

（四）神经系统损害

由于胆固醇也是神经细胞膜的重要组成成分，因此曾推断他汀强力降低胆固醇会造成神

经系统损害。但这种猜测并未得到临床试验的支持。HPS是一项超过20000余名受试者参加的

迄今最大规模的降脂研究，基线胆固醇不高，服用辛伐他汀40mg，随访5年，治疗组有11

例出现外周神经病，安慰剂组则有8例，没有显著差异。在PROSPER试验中，近3000例老年

患者（70～82岁）使用普伐他汀治疗（40mg／d），平均随访3．2年。未见外周神经病的发

生。普伐他汀治疗对认知功能和身体伤残均无影响。NLA他汀安全工作组相关专家汇总分析有

关资料后指出，接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常罕见。由此认为，他汀并不会引起

外周神经病，也不损害记忆或认知功能。相反，有个别报道阿托伐他汀可阻止认知功能下降。

（五）非心血管疾病危险

上世纪90年代4S研究发表以前，人们曾一度认为，降低胆固醇减少冠心病事件的同时，

癌症、自杀及车祸等意外事件的发生率增高。直到4S研究公布，证实降低胆固醇不会引起非

心血管疾病死亡的增加，才消除了人们的疑虑。癌症患者胆固醇水平降低，是由于消耗增加，

并非胆固醇降低引发癌症。

此后，在对他汀降脂深入研究的同时，陆续有不少关于他汀与癌症发生的不同观点的文

献报道。1996年发表的一项回顾性研究（降脂药物的致癌性）发现，他汀对啮齿类动物具有

致癌作用，部分患病动物的他汀用量接近人类。尽管啮齿类动物与人类存在许多共性，但仍

不能直接外推到人类。2002年公布的高危老年人应用普伐他汀的前瞻性研究（PROSPER）显示，

新发癌症在普伐他汀治疗组却出人意料的增加25％（P=0．020），但是对所有普伐他汀和所

有他汀试验进行Meta-分析未见总的癌症发生率增加。一项他汀与女性乳腺癌关系的大规模研

究结果分析显示，短期服用他汀及同时长期应用激素替代治疗增加乳腺癌发病风险的趋势。

然而几个回顾性病例对照研究提示他汀明显降低癌症发生。对3968位以色列北部居民的回顾

性研究发现，服用他汀（多为普伐他汀和辛伐他汀）者结肠癌危险降低47％；另一项最近系

列研究显示，他汀治疗能减少肺癌、乳腺癌和前列腺癌发生率近50％；Dutch研究报道，他

汀治疗4年以上罹患癌症的危险降低20％；同样，在Quebec进行的类似研究显示，接受他汀

治疗者癌症诊断比例减少28％。这些研究大多建立在回顾性分析基础之上，存在偏倚和缺陷，

尚不能得出他汀与癌症危险的确定性结论。

为了研究他汀治疗对癌症发生和癌症死亡的影响，分析他汀对特定类型癌症的作用，以

及探寻他汀之间某些特性的效应差异，Dale等学者于2006年在JAMA杂志上发表了他汀与癌

症风险的Meta分析结果。作者筛选了43篇文献，最后有27篇文献符合标准，包含26个

研究86936例参加者，有6662例癌症事件和2407例癌症死亡。并未发现他汀减少癌症（包

括任何特定的癌症）发生以及降低癌症死亡。无论亲水性他汀，还是亲脂性他汀，也无论天

然他汀，或者人工合成他汀，都没有影响肿瘤发病。因此，他汀对癌症和癌症死亡风险都呈

中性效应，他汀对特定癌症没有影响，不同他汀也不影响癌症发生危险性。尽管该研究也存

在一定的局限性，但研究者也尽可能进行了相关的校正和处理，给人们提供了他汀与癌症危

险性关系的相对可信结果。

他汀上市近二十年的历程表明，总体上大多数他汀的耐受性良好。但对他汀不良反应的

认识也经历了一个逐渐变化的过程。随着临床试验资料的不断丰富与临床实践经验的不断积

累，对他汀安全性的了解更加深入、全面和确切。

结 语

目前，在他汀业已广泛用于心血管疾病干预的形势下，依据现有的临床和试验证据，重

新梳理他汀类药物的疗效，审视他汀的安全性，将有助于提高人们对他汀应用的认识，推进

血脂异常和冠心病的防治。

他汀方兴未艾，调脂治疗仍处于他汀时代。尽管大量的资料证实了他汀良好的安全

性，然而，仍不能忽视他汀潜在的不良反应，仍需要做好安全性监测。对于他汀治疗，仍有

许多未知的奥秘有待揭示，仍有许多问题不甚清楚，有待进一步的探讨。