实用药物与临床２０１２年第ｌ５卷第５期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｍｅ￣ｅｓ．２０１２．Ｖｏ１．１５．Ｎｏ．５ ・综述・ 中毒性表皮坏死松解症的致病药物及防治体会 吴晓燕，瞿发林 ［摘要］ 本文简要介绍了中毒性表皮坏死松解症的临床特点、发病机制，综述了本病的致病药物，并结合 笔者诊疗实际，谈了本病的治疗体会，供医师临床用药参考。 ［关键词］ 中毒性表皮坏死松解症；致病药物；治疗措施 Ｓｔｕｄｙ ０ｎ ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＴＥＮ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｅａｓｕｒｅ ＷＵ Ｘｉａｏ．ｙａｎ，ＱＵ Ｆａ—ｌｉｎ （Ｔｈｅ １０２ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ＰＬＡ，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ ２１３００３，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉ￣ｓｍｆｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｏｘｉｃ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ，ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｅａｓｕｒｅ ｂｒｉｅｆｌｙ，ｔＯ ｐｒｏｖｉｄｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｔｏｘｉｃ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｅａｓｕｒｅ 中毒性表皮坏死松解症（Ｔｏｘｉｃ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ 双上肢紫红色斑疹及斑块，渐累及全身，出水疱， ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ，ＴＥＮ）是一种临床常见的重型药疹，由 Ｌｙｅｌｌ在１９５６年首次命名，又叫做Ｌｙｅｌｌ综合征。 近年来，随着新药在临床的不断应用，有关药物所 致的ＴＥＮ时有报道。本文简要介绍了ＴＥＮ的临 床特点、发病机制及致病药物，供医生临床用药参 考。 表皮松解，易破，自觉疼痛，伴发热，乏力，体温高 达４０．１ ｏＣ。人院诊断为ＴＥＮ，给予相应治疗，１８ ｄ 后痊愈出院。阿莫西林为广谱半合成青霉素，引 起ＴＥＮ鲜见报道，应引起重视。 ３．１．２氨苄青霉素杨志能等 报道，１例３岁 男性患儿，因“上感”给予氨苄青霉素静滴，１ ｄ后 出现高热，并全身出现皮疹，神态恍惚，入院诊断 为氨苄青霉素致ＴＥＮ并中毒性脑病，人院后立即 停用氨苄青霉素及其同类药并积极治疗，但第４ 天终因“肺部严重感染，急性肾衰，败血症”死亡。 ３．１．３红霉素有报道，１例２０岁女性患者因咽 疼服红霉素１周，入院前２ ｄ已停服，随之突然出 现皮疹。人院后考虑到过去用量不足，再给口服 １临床特点 该病潜伏期为１—６ ｄ，可持续８～１４ ｄ，发病 初期有７６％的发烧患者体温高于３８．５℃，出现广 泛的水疱伴有麻疹样红斑或弥漫性红斑，并有皮 肤触痛。一旦发生，病情进展迅猛，在２４～４８ ｈ发 展至全身，出现高热、严重粘膜糜烂、重要脏器受 损。常因继发感染、水电解质紊乱、肾功能衰竭及 其他并发症而死亡，死亡率高达３０％。 ２发病机制 红霉素。４～５ ｈ后，体温升至４０．５℃，皮肤发生 疼痛，出现红斑和水肿，并扩至全身体表，疑为药 物反应而停用红霉素，经治疗后１０ ｄ恢复 。红 ＴＥＮ的发病机制非常复杂，发生此病的个体 可能具有遗传易感性，使药物在体内代谢发生异 常。早期通过药物的活性代谢产物对角质形成细 霉素的变性反应不常见，本例是红霉素的延迟性 变应性反应造成的ＴＥＮ，并为口服激发和阳性皮 肤试验所证实。 ３．１．，４环丙沙星满乐彤等 报道，１例６５岁男 胞产生直接的细胞毒性作用，之后在多种细胞因 子参与的免疫反应下，使这种细胞毒性作用得以 放大，主要通过ＣＤ８ Ｔ细胞的颗粒酶途径及角质 性患者，因咳嗽、咳痰、气喘静滴环丙沙星治疗，７ ｄ 后患者感觉全身发痒疼痛，于第８天出现红斑片， 继而皮肤呈紫褐色，以四肢远端明显，第１０天出 现大泡、溃烂，全身疼痛难忍。人院诊断为ＴＥＮ， 立即停用环丙沙星，应用大剂量糖皮质激素等药 行抗过敏治疗，并给强化护理，支持及抗感染治 疗，用药２周后病愈出院。环丙沙星所致不良反 应可累及多个器官系统，其中皮肤及其附件损害 最多，临床医生应提高对环丙沙星不良反应的警 觉性，积极采取预防措施。 ３．１．５ 甲硝唑 赵敏 报道，１例１４岁女性患 形成细胞表面大量表达ＦａｓＬ，同时，在单核巨噬细 胞、体液免疫的共同作用下引起角质形成细胞的 广泛凋亡，从而形成ＴＥＮ。 ３致病药物 ３．１抗菌药 ３．１．１阿莫西林李永强等 报道，１例３１岁男 性患者，因咽痛４ ｄ口服阿莫西林，４ ｄ后开始出现 收稿日期：２０１１—０９—１６ 作者单位：第１０２医院，江苏常州２１３００３ 通讯作者 ２０１２年第１５卷第５期Ｐｒａｃｔｉｃｆｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃｆｌ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ，２０１２，Ｖｏ１．１５，Ｎｏ．５ 者，因牙痛口服牙痛安，第３天自觉眼、口、鼻腔灼 热、瘙痒，第４天上述部位及外阴出现糜烂、皮肤 起红斑、水疱，水疱易破，自觉疼痛，张口困难，伴 有低热、乏力、咽痛，入院诊断为ＴＥＮ，治疗２周后 痊愈出院。牙痛安是抗厌氧菌药，其主要成分是 甲硝唑、人工牛黄等，因其疗效好而经常应用于临 床，但其引起中毒性表皮坏死松解症实属罕见，应 该引起医界重视。 ３．１．６磺胺类药物李延州【 报道，１例１４岁女 性患者，因上呼吸道感染服用长效磺胺，２ ｈ后颜 面红肿，球结膜充血，上下唇糜烂渗出，颊粘膜及 会阴大疱糜烂渗出，颈、躯干及右足背皮肤大片红 斑，表现小而密集水疱，尼氏征阳性。人院诊断为 ＴＥＮ，给予支持疗法，２周后好转。 ３．２抗癫痫药 ３．２．１苯巴比妥张超亚 报道，１例１９岁女性 患者，因患癫疴服苯巴比妥治疗，３ ｄ后周身皮肤 泛发针头大暗红色斑点伴瘙痒，次Ｅｔ斑点融合成 暗褐色斑片，其上发大小不等的水疱，皮肤稍擦即 破，部分糜烂累及口唇、眼睑及外耳道，躯干及四 肢均有大片表皮脱落，裸露红色糜烂面，入院诊断 为ＴＥＮ，治疗２８ ｄ后病愈。 ３．２．２苯妥英钠有报道，ｌ例６７岁男性患者， 因癫痫大发作服用苯妥英钠，１０ ｄ后因全身皮肤 灼热、瘙痒、双眼烧灼感人院检查，见有大面积脱 皮、溃疡性口腔炎及结膜炎，诊断为ＴＥＮ予对症治 疗无好转，１０ ｈ后死亡 。 ３．２．３卡马西平 王献勇等 报道，１例６８岁 男性患者，因三叉神经痛予卡马西平治疗。半个 月后因全身多处红斑伴疼痛住院，诊断为ＴＥＮ，立 即停用卡马西平并积极治疗，半个月后好转出院。 ３．３解热镇痛药 ３．３．１布洛芬刘英华 报道，１例３２岁女性 患者，因腰部扭伤口服布洛芬２０ ｄ后出现胸腹部 皮疹、瘙痒，翌日发热，咽喉疼痛，两颊和舌面糜烂 有豆大溃疡面和淡黄色分泌物。面、颈、胸、背和 上腹部皮肤呈弥漫性红肿，触痛明显，分别有紫 褐、铁灰色斑，布满松弛性大疱，尼氏征阳性，人院 诊断为ＴＥＮ，积极治疗，１５ ｄ后痊愈出院。 ３．３．２消炎痛 杭金国等 报道，１例１３岁男 性患儿，在医院行淋巴结活检术后活检部位疼痛， 给予消炎痛栓１枚肛塞，４ ｈ后患儿诉腹痛，全身 皮肤见广泛性青紫色皮下瘀点瘀斑伴有肿胀，大 小、形态不一，边界不清，部分融合成片，以双下 肢、臀部为主，继逐渐加重，诊断为ＴＥＮ，予积极治 疗，４周后痊愈出院。 ３．３．３安痛定 庞玉霞等¨ 报道，１例６５岁女 性患者，主因上呼吸道感染、发热肌注安痛定后， 患者皮肤出现弥漫性红斑，触痛明显，很快发展为 大小不等的松弛性水疱，表面松弛起皱，进而形成 大片裸露面，诊断为ＴＥＮ，予积极治疗。 ３．４抗精神病药 ３．４．１氯丙嗪谭志建¨ 报道，１例１９岁女性 患者，因精神症口服氯丙嗪治疗，１６ ｄ后全身 皮肤起红斑、水疱、大疱，口、眼、鼻粘膜糜烂、渗 液，伴发热、咳嗽，人院诊断为ＴＥＮ。氯丙嗪可引 起多种药物疹，如剥脱性皮炎、对光敏感、眼一皮肤 色素沉着、血管炎等，引起ＴＥＮ者尚属罕见。 ３．４．２氟伏沙明 有报道，１例ｌ６岁女性患者， 因抑郁症服用氟伏沙明，治疗８ ｄ后发生泛发性大 疱性皮疹，并有粘膜受损。２ ｄ后躯干、脸部与肢 体近端的表皮分离，有３０％的体表面积受累，较大 面积皮损检测尼氏征阳性，并有口腔、眼与生殖器 糜烂。检查显示为典型的ＴＥＮ整个表皮坏死¨ 。 一般认为，第二代抗抑郁药（特别５－ＨＴ再摄取抑 制剂）是安全的，然而，有报道，氟伏沙明可引起 ＴＥＮ与Ｓｔｅｖｅｎｓ—Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征，此２种副作用虽 然罕见，但可能非常严重。 ３．５消化系统药 ３．５．１ 胃复安 徐金丽 刮报道，１例４５岁男性 患者因腹胀予胃复安肌注，第２天周身皮肤出现 充血性皮疹，多数皮疹上形成小水疱，患者感到心 慌，同时高热（达３９ ｏＣ），结膜明显充血，皮疹增 多，伴痒痛，很快出现皮疹的扩大、融合，形成大 疱，躯干多处表皮发生游离，部分剥脱，露出红色 糜烂面，诊断为ＴＥＮ。胃复安不良反应偶有嗜睡、 乏力、一过性锥体外系综合征及精神不安等，目前 发现本药能引起ＴＥＮ药疹，值得重视。 ３．５．２兰索拉唑Ｈｅａｔｏｎ等¨ 报道１例由兰索 拉唑引起的ＴＥＮ患者，该患者３年前曾由相同药 物引起多形性红斑。 ３．６其他ＴＥＮ的致病因素有很多，但最常见的 是由药物诱发的，其中抗生素、抗癫痫药和解热镇 痛药是致病机率较高的几类药物，此外，曾经报道 过的有可能导致ＴＥＮ的药物还有：抗病毒药施多 宁 、抗疟疾药痢特灵 ］、甲氟喹 ］、抗肿瘤药 甲氨蝶呤 、抗痛风药别嘌呤醇 Ｊ、抗高血压药 吲达帕胺 、中成药镇脑宁 等，除治疗药物外， 还有农药敌敌畏 、乐果 ，某些化学物质二甲 酯旧 、氯乙腈 副也有其致ＴＥＮ的报道。 ３．７致病药物对预后的影响 江文等 研究致 病药物对ＴＥＮ预后的影响发现，早期停药组死亡 ・３０６・ 实用药物与临床２０１２年第１５卷第５期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ，２０１２．Ｖｏ１．１５．Ｎｏ．５ 率显著低于晚期停药组，而半衰期短的药物组患 者死亡率亦显著低于半衰期长的药物组。采用ｌｏ— ｇｉｓｔｉｃ全因素回归方法进行分析发现，年龄、表皮剥 脱最大体表面积、停药早晚为ＴＥＮ危险因素，其中 停药早晚为更可疑的危险因素，而用药种类及性 别无意义。因此，在患者出现药物反应，如红斑、 水疱、表皮剥脱及粘膜损害等时，应优先停用可能 致病药物，并加速药物在体内的排泄。 ４治疗 ４．１治疗原则ＴＥＮ的主要死亡原因是脓毒症 及血容量不足，因此，控制感染和维持体液平衡非 常重要。控制感染是治疗的基础，皮肤的细菌繁 殖迅速而广泛，需每天做血培养。此外，植皮亦是 一种控制感染的手段，可减少败血症的危险，减少 液体丧失，增强上皮再生。应根据表皮坏死的范 围、粘膜损害的程度及病程来估计补液量。还可 采用血浆置换，去除血浆中的药物、毒物、代谢产 物、自身抗体、免疫复合物等有害成分，而达到治 疗目的。 ４．２治疗方法 皮质类固醇是治疗ＴＥＮ的传 统药物，主要选用地塞米松（ＤＸＭ），初始量为 （０．０９～０．５）ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），平均（０．２４±０．１０）ｍｇ／ （ ・ｄ）；调整后最高剂量达０．５６ ｍｇ／（ｋｇ－ｄ），平 均（０．２９±０．１１）ｒａｇ／（ｋｇ・ｄ）。同时，予以多次输 注新鲜血浆、人体白蛋白、抗感染、对症处理及皮 肤黏膜护理。 ４．３治疗体会①重在预防，医嘱到位：医生和 药师要了解易诱发该病的药物，告知患者服用此 类药物可能发生ＴＥＮ的初期症状，一旦发病立即 到正规医院就诊，最好请经治医生治疗。②早期 发现，避免误诊：该病发病具有潜伏期，且发病初 期仅有发热症状，如果患者不知情、医生问诊不仔 细，往往就会按感冒病症治疗而延误病情。故一 旦发生该病的初期症状，应立即停药，及时就诊。 ③及时治疗，综合疗法：该病发病迅猛，病症累及 全身，应及时治疗。大剂量糖皮质激素抗感染、支 持治疗、维持水／电解质平衡、皮肤黏膜护理及密 切监测并发症等综合疗法在ＴＥＮ处理过程中具有 十分重要的作用。 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