肿瘤的发生与发展

肿瘤的发生与发展

肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。

过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块

发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。

恶性肿瘤的病因（尚未完全了解），

1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素

化学致癌

化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关

分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物

2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物

 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。

 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质

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 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质

 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。

 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。

 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。

１、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因

２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。

１、累积作用:(summation effect)

是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和

２、协同作用:(synergistiic effect)

机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和

常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类

化学致癌例子。 苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌

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物理致癌

1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素

2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素

3.紫外线： 皮肤癌，着色性干皮病

病毒致癌

1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒

 一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV）

 二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV）

 三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV）

 四、HTLV与人类T细胞白血病（HTLV）

致瘤性DNA病毒

１、共同特征：

（１）致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，瘤基因整合在宿主DNA上。

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（２）在宿主DNA上的定位具有选择性。

（３）病毒DNA编码的蛋白质调节细胞周期、与抑癌基因相互作用。

感染致瘤性DNA病毒后宿主细胞的分类：

（１） 允许性细胞：DNA病毒感染宿主细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡。

（２） 非允许性细胞：指当病毒感染与其无关的种属细胞时，病毒复制的效率很低，甚至不能复制。

致瘤性RNA病毒

分类。根据病毒形态：A,B,C,D型

根据基因组是否完整：缺陷型，非缺陷型

致瘤病毒致瘤分子机制：１、病毒编码产物模拟细胞内分子信号

２、病毒编码产物激活细胞信号传导途径

３、病毒编码产物对细胞周期的干预调节

肿瘤发病的分子基础：细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控

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恶性肿瘤发病的分子过程：

获得性DNA损伤因素（化学物质、电离辐射、病毒）—细胞DNA损伤—体细胞基因异常—促生长癌基因激活，调控细胞凋亡基因异常，肿瘤抑制基因失活—正常调控蛋白丧失，异常基因蛋白表达—恶性肿瘤形成

原癌基因：是细胞中固有的基因，正常下参与细胞增殖与分化的调控，当基因的功能、结构发生变异，并具有使细胞发生恶性转化的作用的时候，称为癌基因

原癌基因的活化

1.点突变：H-Ras基因第12位密码子:GGC 变为GTC

检测方法：限制性内切酶长度多态性(RFLP)、单链构象多态性(SSCP)、寡核苷酸探针杂交和PCR直接测序等技术。

2.基因扩增 3.染色体易位，基因重排

4.癌基因甲基化改变：某些癌基因(H-ras、c-Myc)低甲基化和抑癌基因(Rb、p16)的高甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征

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抑癌基因：正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因，能抑制细胞生长，其功能丧失则可促进细胞恶性转化。

Rb基因：最早发现的肿瘤抑制基因

P53基因：研究得最多的抑癌基因，功能是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡

细胞周期与肿瘤

癌基因、抑癌基因突变—细胞周期失控—失控性生长（以增殖过多、凋亡过少为主要形式）—肿瘤

细胞凋亡与肿瘤

细胞凋亡调控机制失常—凋亡受阻，增殖加强—肿瘤

凋亡：又称之程序性细胞死亡，是细胞死亡的一种方式，是生理性调节过程，受多种因素调控

凋亡的特征性形态学改变：核固缩、核碎裂、DNA断裂等，但细胞器完整，周围无炎症反应

凋亡调节基因：调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为凋亡调节基因

bcl-2蛋白抑制细胞凋亡，bax蛋白则促进细胞凋亡

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DNA修复基因：即对DNA损伤有修复作用的基因，基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影响细胞增殖与存活。

端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体，能维持染色体的稳定性和完整性，在细胞增殖和分化中发挥作用。

细胞有丝分裂时，染色体末端的端粒丢失，随细胞分裂次数增加，端粒逐步缩短，当缩短至某一长度时，失去了染色体免受重组和降解的保护，细胞停止分裂，导致细胞衰老和死亡。

端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体，激活的端粒酶能以自身的RNA为模板，合成端粒DNA重复序列，使其连接于染色体端粒末端，稳定端粒长度，维持细胞的无限增殖能力。

恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高。

机 体 免 疫 与 肿 瘤

肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变，肿瘤细胞的漏逸--肿瘤细胞迅速生长，超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生，致使宿主不能有效地清除大量的肿瘤细胞

恶性肿瘤的特点：分裂快，永生化，无限增殖，侵袭，转移

肿瘤的生长

1. 生长速度：取决于分化程度，良性慢，恶性快

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2. 生长方式：

a. 膨胀性生长：大多数良性肿瘤的生长方式

B．外生性生长：与部位有关，良、恶性肿瘤皆可呈外生性生长，但恶性 肿瘤会外生加浸润，可形成溃疡。

C．浸润性生长：大多数恶性肿瘤的生长方式

细胞永生化：是指体外培养的细胞经过自发的或受外界因素的影响从增殖衰老危机中逃离, 从而具有无限增殖能力的过程。

了解细胞永生化的意义：了解细胞增殖与衰老分子机制及保存一些重要疑难病例的样本。

为我们提供更多的细胞资源。

为治疗肿瘤、控制肿瘤细胞的增殖以及器官移植的研究奠定了坚实的基础。

肿瘤的扩散：恶性肿瘤的重要特征之一

1. 直接蔓延：随着肿瘤不断长大，瘤细胞可连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏临近正常组织或器官继续生长，称直接蔓延

2.转移：是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发肿瘤同类型的继发性肿瘤，这个过程称为转移。

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方式：血道转移，淋巴道转移，种植性转移

淋巴道转移是癌最常见的转移途径，血道转移是肉瘤最常见的转移途径

肿瘤转移的基本过程

早期原发癌生长：在原发肿瘤生长早期，肿瘤细胞生长所需的养料是通过临近组织器官微环境渗透提供，这足以使微小原发肿瘤生长和扩展。

肿瘤血管形成：当肿瘤直径达到或超过1—2mm时，经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长。此时，向肿瘤提供养料的血管逐步形成。这种由宿主组织血循环形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织，整个形成过程是在各种血管形成因子和相应的抑制因子相互作用共同调控进行的。

肿瘤细胞脱落并侵入基质：部分肿瘤细胞能分泌一种物质，使黏附因子的表达受到抑制，从而增加肿瘤细胞运动能力，使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，可以破坏细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障。

进入脉管系统：肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。

癌栓形成：进入血循环的肿瘤细胞再运送过程中大多数都被杀死破坏，只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。

继发组织器官定位生长：在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过

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黏附作用特异性地锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。

转移癌继续扩散：当转移灶直径超过1—2mm时，新生毛细血管形成并与肿瘤连通。肿瘤细胞通过上述相同机制，可以形成新的转移癌灶。

肿瘤的转移的器官选择性

肿瘤转移的倾向性：从乳腺、肺、肾—到骨

从前列腺、宫颈癌—到骨盆、腰椎

从甲状腺—到颈椎

从乳腺、胃肠道—到区域淋巴结

从胃肠道、胰腺—到肝和腹腔转移

从乳腺—到肝、肺、骨、肾上腺

从胃—到卵巢

从小细胞肺癌、肺腺癌—到脑、骨、肾上腺

从颅内肿瘤—到很少转移颅外

肿瘤转移的分子生物学基础

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1． 粘附分子与肿瘤转移：肿瘤侵袭的第一步肿瘤细胞从原发肿瘤脱落 游离，本质是肿瘤细胞间黏附因子的损失所致

2． 血管生成和肿瘤转移：肿瘤本身能诱导血管的形成，肿瘤细胞可释放血管生成因子刺激血管内皮细胞的生长和移行。

肿瘤血管生成的调节：血管内皮基质膜溶解，内皮细胞向肿瘤组织迁移 ，内皮细胞在迁移前沿增殖，内皮细胞管道化，分支形成血管环，形成新的基底膜

3．纤维蛋白溶解酶及其调节因子：纤维蛋白溶解酶激活因子（PA）在肿瘤转移过程中如肿瘤血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造等重要步骤中起重要的正调节作用。PAI起负调节作用。

肿瘤细胞从发生到转移需要具备的条件：生长增殖，转移潜能，免疫脱逸

参与控制转移的免疫细胞主要有：NK细胞 巨噬细胞 T细胞

阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向

一 肿瘤转移的基因治疗

二 血管形成抑制剂与抗肿瘤转移

三 细胞黏附因子抑制剂与抗肿瘤转移

四 基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤转移

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干细胞和肿瘤干细胞

干细胞：来源于胚胎和成体的细胞，在一定条件下具有自我更新和分化潜能，具有分化形成至少一种特定细胞类型的特性。

(1)胚胎干细胞：指胚胎早期的干细胞。这类干细胞分化潜能宽，具有分化为机体任何组织细胞的能力。如囊胚期内细胞团的细胞。

(2)成体干细胞：指成体各组织器官中的干细胞，成体干细胞具有自我更新能力，但分化潜能窄，只能分化为相应(或相邻)组织器官组成的细胞。如神经干细胞，表皮干细胞。

干细胞类型：全能干细胞，多能干细胞，专能干细胞

1．全能性干细胞(胚胎干细胞)：具有形成完整个体的分化潜能。

2.多能干细胞：具有分化出多种细胞组织的潜能，但失去了发育成完整个体的能力。

3．专能性干细胞(成体干细胞)：这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。

研究干细胞的科学意义

1．细胞治疗。

干细胞可恢复因重大疾病而损害的细胞，这是干细胞潜在的最大优势。

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由于丧失正常细胞功能的疾病都可以通过移植由胚胎干细胞分化来的特异组织细胞来治疗。

2．基因治疗。即通过胚胎干细胞和基因工程技术，矫正缺陷基因。

因干细胞能自我复制更新，是基因治疗的理想靶细胞。将治疗基因整合到干细胞，再将干细胞移植入人体中，能够持久地发挥作用

肿瘤干细胞：在肿瘤中的一小部分具有无限增值能力，并形成肿瘤能力的细胞，也称癌干细胞，肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占的比例很少

肿瘤干细胞的特点：自我更新性，高致瘤性，分化潜能，耐药性

针对肿瘤干细胞进行治疗：1.抑制肿瘤干细胞信号通路和相关酶的活性，削弱增殖能力。

2.诱导肿瘤干细胞分化，消耗其分裂潜能，达到抑制肿瘤发展的目的。

3. 破坏为肿瘤干细胞提供养分和保护的微环境，抑制增殖和成瘤的能力。

4．用靶向性病毒载体携带促凋亡基因诱导肿瘤干细胞进入凋亡程序，达到清除目的。

5.抑制抗性相关蛋白的表达，增加对放疗和化疗的敏感性，提高放化疗的有效率。

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